197575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 2,3-dihidro-pirazolo[1,2]-pirazol-származékok előállítására
3 197575 4 portok jellegzetesen azok, amelyeket ugyanerre a célra akkor használunk, ha a penicilin 6-amino-csoportját vagy a cefalosporin 7-amino-csoportját acilezzük. A fenti, az 1. képletsor szerinti cikloaddíciós reakcióhoz szükséges pirazolidínium-ilid-kiindulóanyagok szintézisét a 3. képletsor mutatja be, ez esetben R6 helyén terc-butoxi-karbonil-csoport áll. Az eljárás az ilid C4 enantiomerjeinek keverékét eredményezi. A 3. képletsor a 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-ilid enantiomerjei keverékének szintézisét mutatja be. Olyan ilid-kiindulóanyagok, amelyeken különféle amino-védőcsoportok vannak, olyan szerinekből nyerhetők, amelyeken a karboxi-védőcsoport nem terc-butoxi-karbonil-csoport. Az ilid-kiindulóanyag enantiomer-keveréke szintézisének első lépését a 3. képletsor első reakciója szemlélteti. Ez a védett szerinszármazék hidroxicsoportjának tozilezése. A szerinszármazékot metilén-kloridban p-toluol-szulfoni I-kl oridda I tozilezzük katalitikus mennyiségű 4-dimetilamino-piridin és egy egyenértéksúlynyit meghaladó piridin jelenlétében. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőfokon kevertetjük. A nyert, tozilezett, védett szerint gyűrüzárásnak vetjük alá, ami a diazolidint adja. A gyürüzárást — a képletsor 2. reakciója — úgy végezzük, hogy a védett tozil-szerint nitrogén alatt 97%-os metilén-kloridos hidrazinoldathoz adjuk. Az elegyet szobahőfokon mintegy öt órán át kevertetjük. A pirazolidinon-ilid-kiindulóanyag enantiomer-elegye szintézisének végső lépése abból áll, hogy formaldehidet kondenzálunk a diazolidinnel úgy, hogy a diazolidin-reagnest metanolban 37%-os vizes formaldehid-oldattal hozzuk össze és az elegyet szobahőfokon 20 percig kevertetjük. A pirazolidín.ium-ilid sztereospecifikus szintézisét a 4. képletsor tartalmazza. A képletsor a királis 4-(S)-(terc-butoxi-karbonii-amino)-ilid-vegyület szintézisét mutatja be. A 4- (R) konfigurációjú ilid-vegyületet úgy szintetizáljuk, hogy a fentebb ábrázolt L-izomer helyett a védett D-szerin-hidrazidból indulunk ki. Mind a 4-(R), mind a 4- (S) olyan amino-védőcsoporttal ellátott vegyületeket, amely védőcsoport nem terc-butoxi-karbonil, a megfelelő szerin-enantiomerből állítjuk elő, amely terc-butoxi-karboniltól eltérő amino-védőcsoporttal van helyettesítve. A 4. képletsor szerinti védett szerin-hidrazid-prekurzort a B. Iselin és R. Schwyzer által leírt [Helv. cím. Acta, 44, p 169 (1961)] módszerrel analóg módon állítjuk elő. Ezután a prekurzort a trifluor-aceti! gyökkel acilezzük, mint azt a 4. reakció bemutatja. A hidrazid-prekurzort etanolban etiltio-trifluor-tioacetáttal („ET-TFA") acilezzük. A reakcióelegyet szobahőfokon 65 órán át kevertetjük. A nyert N-(trifluor-acétil)-hidrazid-származék trifenil-íoszfinna! („TPP") és dietil-azodikarboxiláttal („DEAD”) ciklizáljuk, mint azt a képletsor 5. reakciója bemutatja. Az 5. reakcióban lezajló ciklizálás során az N-(trifluor*acetil)-hidrazid-származék, a foszfin és a dietil-azodikarboxilát legalább mintegy 1:1:1 mólarányban vannak jelen. A reakció akkor fog jól előrehaladni, ha a komponensek bármelyike előbbit meghaladó arányban van jelen. A ciklizálást az indítja meg, ha előbb •az oldószert, az N- (trifluor-acetil) -hídrazidot és a foszfint (bármely sorrendben) összehozzuk, majd másodjára adagoljuk az azodikarboxilát-reagenst. Az 5. reakcióban a hőfok nem kritikus paraméter. A ciki izációt a zol dószer fagy pont ja és forrpontja közötti bármely hőfokon végezhetjük. Előnyösnek a közelítőleg szobahőfok minősül. Az 5. reakció időtartama 5 perctől mintegy 24 óráig terjedhet. A reakció előrehaladását szokványos módszerekkel (pl. vékonyréteg-kromatográfiás, nagynyomású folyadékkromatográfiás, stb.) követhetjük. Az eljárást akkor állítjuk le, amikor a követés a reakció lényegileg tökéletes lezajlását mutatja. A ciklizáció oldószerei főleg az aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol; éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán; klórozott szénhidrogének, mint metilénklorid, kloroform, széntetraklorid, diklóretán vagy klórbenzol; amidok, mint dimetil-formamid, és dimetil-acetamid; és más oldószerek, mint hexametil-foszforamid. Az előnyös oldószer a tetrahidrofurán. Az is kívánatos, de nem lényeges, hogy az eljárásban való használat előtt az oldószert szárítsuk és az oxigéntől mentesítsük. Noha a 4. képletsor 5. reakciója a dietil-azodikarboxilát használatát mutatja be, a dimetil- és a di-(izopropil)-azodikarboxilát analógok is használhatók a reakcióban. Az 5. reakcióban nyert királis 1 -(trifluor-acetil)-diazolidint híg nátrium-hidroxid-oldattal dezacilezzük. A dezacilezés a képletsor 6. reakciójaként kerüIt bemutatásra. A dezacilezés általában abból áll, hogy a királis 1 - (trifluor-acetil)-diazolidint vízben szuszpendáljuk és híg nátrium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldatból legalább két egyenértéksúlynyit adunk hozzá. Például 1 mólos nátrium-hidoxid-oldatból kétszeres felesleget használhatunk. Előnyös, ha az oldat eredeti pH-ja 11 — 12 közötti. A nyert oldatot 10—25°C között 10 perc és 3 óra közötti időtartamig kevertetjük. Amikor a reakció lényegében tökéletesen lezajlott, az elegyet valamely híg sav, mint In sósav hozzáadásával semlegesítjük. A dezacilezés legkedvezőbb időtartama a reakció előrehaladásának hagyományos kromatográfiás technikák (vékonyréteg-kromatográfiás, nagynyomású folyadékkromatográfiás vagy .oszlopkromatográfiás), vagy spektroszkópiai módszerek (mint infravörös spektroszkópiás, magmágneses rezonáncia-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
