197575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 2,3-dihidro-pirazolo[1,2]-pirazol-származékok előállítására
197575 spektrometriás és tömegspektrometriás) vagy ezen módszerek kombinációja útján való követésével állapíthatjuk meg. A célszerű időtartam 30 perc és 1,5 óra közötti. A 4. képletsor végső reakciója, amelyben a kiráiis diazoiidineket királis pirazolidínium-ilidekké alakítjuk át, az analóg reakciónál (3. képletsor 3. reakciója) közölt feltételekkel kerül kivitelezésre. A fenti diazolidin- és pirazolidínium-ilid-kiindulóanyagok szintézisét alaposabban írják le L.N. Jungheim és R.E. Holmes a jelenlegivel azonos napon tett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseikben, amelyeket itt csak hivatkozásképpen közlünk és amely bejelentések L.N. Jungheim 1985. április 30-án tett 728.733 és 728.734 sz. amerikai egyesült államokbeli bejelentések „continuation in part" bejelentései és amelyeket itt ugyancsak hivatkozásképpen közlünk. A szakmában jártasok előtt ismeretes, hogy a fentebbi sorban a t-BOC-tól eltérő amin-védőcsoportok is használhatók. Az 1. képletsor szerinti A képletü (etilén) kiindulóanyagok önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő és/vagy a kereskedelemben kaphatók. Néhány ilyen kiindulóanyag szintézisét az alábbi példák között leírtuk. A baktériumellenes hatású, 2. képletsorbeli 2,3-telítetlen kétgyürüs pirazolidinon vegyületek („telítetlen rendszer") gátolják emberen és állaton bizonyos patogén organizmusok növekedését. Jó baktériumellenes hatású vegyük' tek az olyan vegvületek, amelyekből a különféle amino- és/vagy karboxi-védőcsoportokat eltávolítottak. A baktériumellenes hatást in vitro kémcső hígítás szokványos módszerét használva lehet bizonyítani. Az in vitro vizsgálatok azt bizonyítják, hogy általában a 7-(S> izomerek baktériumellenes hatása jobb, mint a megfelelő 7- (R) izomereké vagy a két izomer elegyéé. Azok közé a reprezentatív patogén organizmusok közé, amelyek a baktériumellenes hatású vegyiiletekre érzékenyek, a következők tartoznak: Staphylococcus aureus XI,1, Streptococcus pyogenes C203, Streptococcus pneumoniae Park, Hemophilus influenzae 76 (ampicillin-rezisztens), Escherichia coli N10, Escherichia coli EC14, Escherichia coli TEM (béta-laktamáz termelő), Klebsiella pneumoniae X26, Klebsiella pneumoniae KAE (béta-laktamáz termelő), Klebsiella pneumoniae X68, Enterobacter aerogenes C32, Enterobacter aerogenes EB 17, Enterobacter cloacae EB5 (béta-lakíamázt nem termel). Salmonella typhi X514, Salmonella typhi B35, Sèrrata marcescens X99, Serrata marcescens SE3, Proteus morganii PR15, Proteus inconstans PR33, Proteus rettgeri C24, Citrobactèr freundii CF17 és hasonlók. A baktériumellenes hatású 2,3-telítetlen kétgyürüs pirazolidinon vegyületek egyaránt hasznosak a melegvérű állatokban gram-pozitív és gramm-negatív, valamint saválló bak5 tóriumok által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére. A baktériumellenes hatású vegyületek orálisan, parenterálisan (pl. intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután) vagy helyi alkalmazású kenőcsben vagy oldatban egyaránt használhatók a melegvérű állatok bakteriális kezelésére. A baktériumellenes hatású 7-helyettesített 2,3-telítetlen kétgyürüs pirazolidinon vegyületek és megfelelő közbenső termékeik (a 2. képletsorban bemutatva) alaposabb leírása a 86303174.6 EP nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben található. A következőkben a kiindulási anyagok előállítását bemutató kiindulási példákban és a céltermékekre vonatkozó példákban az olvadáspont, mágneses rezonanciaspektrum, térdeszorpciós tömegspektrum, elektronbombázásos tömegspektrum, infravörös spektrum, ultraibolya spektrum, elemanalízis és vékonyréteg-kromatográfia rövidítései a következők: op., nmr, tdts, ts, iv, ui, anal és vrk. Ezen túlmenően a IV spektrumoknál felsorolt adszorpciós maximumok csak azok, amelyek figyelemre méltók, s nem az összes megfigyelt. A THF, DMF, TFA, BSTFAés DBU rövidítések jelentése tetrahidrofurán, dimetil-formamid, trifluor-acetát, N,0-bisz-(trimetil-szilii) -trifluor-acetamid és 1,8-diazabiciklo [5.4.0] - undec-7-én. Az NMR spektrumokkal összefüggésben a következő rövidítéseket alkalmazzuk: „s”=szinglet; „d”=dublett; „dd"=dublettek dublettje; „t”=triplett; „q" = kvartett; „m” = multiplett; „dm” = dublett vagy multiplettek, és „br. s", „br. d" és „br. t" = széles szinglett, dublett és triplett. A „J" a kapcsolási állandót adja meg Hertz-ben. A „DMSO/d6” olyan dimetil-szulfoxid, amelyben az összes protonokat deutérium helyettesíti. Az NMR spektrumokat a következő készülékekkel mértük: VARIAN Associates EM-390 90 MHz, JEOL FX-90Q 90 MHz, BROKER Corp. 270 MHz vagy GENERAL ELECTRIC QE-300 MHz. A kémiai eltolódásokat delta értékben fejeztük ki (a tetrametil-szilán alatt ppm egységben ). A térdeszorpciós tömegspektrumokat VARIAN-MAT 731 Spektrométeren vettük fel, szén-dendrit-emittereket használva. A választásos bombázású tömegspektrumokat a Consolidated Electrodynamics Corporation CEC 21 — 110 készüléken vettük fel. Az infravörös spektrumokat a Perkin-Elmer cég 281-es készülékén készítettük. Az ultraibolya spektrumok a Carry 118 készüléken kerültek felvételre. A fajlagos forgatóképességet a Perkin-Elmer Q-41 készüléken mértük. A vékonyréteg-kromatográfiás mérést E. Merck szilikagél-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
