197574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197574 A találmány az I általános képlett! új oxadiazolil-alkil-purinok, gyógyászati szempontból előnyös tulajdonságú sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az 1 általános képletű vegyületek elsősorban légzőszervi megbetegedéseknél köhögés csillapítására használhatók. Az 1 általános képletben A jelentése 1—4 szénatomos alkilén-csoport, R1 jelentése egyenes, vagy elágazó 1—6 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos hidroxialkil-, 1—4 szénatomos halogénalkil-, vagy 2—5 szénatomos karboxialkil-csoport, 5— 6 szénatomos cikloalkil-csoport, fenil-, hidroxifenil-, karboxifenil-, benzil- vagy 3,4-dimetoxibenzil-esoport, vagy -(CHa)„-N R2R3 képletű aminoalkil-csoport, ahol n jelentése 1—3, R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos egyenes, vagy elágazó alkil-csoport, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt piperidino-, vagy morfolino-csoportot képeznek. Jelen találmány az I általános képletű vegyületek sóira is vonatkozik. A sók szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval, foszforsavval, vagy szerves savakkal, így karbonsavakkal, vagy szulfonsavakkal, előnyösen ecetsavval, borkősavval, maleinsavval, tejsavval, citromsavval, aszkorbinsavval, benzoesavval, hidroxi-benzoil-benzoesavval, nikotinsavval, metánszulfonsa vval, toluolszulfonsavval képzett savaddíciós sók vagy alkálifémekkel, így nátriummal képzett sók lehetnek. Légzőszervi megbetegedéseknél, köhögés csillapítására régóta használatosak természetes szerves anyagok és azok származékai. Különösen ismertek a morfinvázas vegyületek, melyek közül legismertebb köhögéscsillapító a kodein. Ezeknek a központi idegrendszerre nem specifikusan ható anyagoknak számos nem kívánatos mellékhatása van. A kodein egyik veszélyes mellékhatása a légzés deprimálása. Az utóbbi évtizedekben olyan köhögéscsillapítók kialakítására törekedtek, melyek mellékhatása csekély, vagy a terápiás dózisban egyáltalán nem jelentkezik. Ezek közé az újabb köhögéscsillapítók közé tartoznak az 1,2,4-oxadiazol gyűrűt tartalmazó vegvületeknek bizonyos típusai, így az OXOLAMIN és a PRENOXDIAZIN. Az 1, 2, 4-oxadiazol gyűrűt tartalmazó köhögéscsillapítók köre nemrég olyan új gyógyszercsoporttal bővült, melyeknél az 1,2,4-oxadiazol-gyürűt egy alkil-láncon keresztül a purin-vázas teofillin hetes-számú nitrogén atomjához kapcsolják. E vegyieteknél a köhőgéscsillapító hatás mellett jelentős légzés-javító, broncholitikus hatások is mutatkoztak, előnyös toxicitási tulajdonságok mellett (186607 számú magyar szabadalmi leírás.) Széleskörű kutatást végeztünk 1,2,4-oxadiazollal helyettesített purin vegyületek előállítása és vizsgálata révén annak érdeké- 2 1 ben, hogy ezeket a gyógyászati szempontból kedvező hatásokat tovább fokozzuk. Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű 1,2,4-oxadiazol-származékoknak rendkívül erős köhögéscsillapító hatásuk van. A szerkezet-hatás összefüggés tanulmányozása arra az érdekes, előre nem várható eredményre vezetett, hogy az I általános képletű vegyületekben a ' purin-gyűrű az 1,2,4- -oxadiazol váz köhögéscsillapító hatását jobbár potencirozza, mint az 1 helyzetben metil-csoporttal szubsztituált analóg vegyületek. A találmányunk szerinti 1 általános képletű vegyieteket a 186607 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett teofillinil-oxadiazoloktól csak az különbözteti meg, hogy előbbiekben a purin-váz N'-atomján a meril csoport hiányzik. Ez a hatás azért meglepő, mert közismert, hogy a teofillin biológiai szempontból aktívabb, mint a teobromin. Azt, hogy ebben a nem várt rendkívül erős köhögéscsillapító hatásban az 1,2,4-oxadiazol gyűrűnek alapvető szerepe van, egyértelműen igazolják a II képletű vegyietekkel végzett összehasonlító vizsgálatok. A II képletű vegyületeknek — melyekben a purin-váz azonos az I általános képletű vegyületek purin vázával, de az 1,2,4-oxadiazol gyűrű nincs bezárva — ugyanis gyakorlatilag nincs köhögéscsillapító hatásuk. Az I általános képletű vegyületek köhögéscsr lapító hatása olyan erős, hogy nemcsak az ismert és fent említett oxadiazol vázas köhögéscsillapítókat, hanem a kodeint is többszörösen felülmúlják. A találmány tárgyát képező vegyületek előnyös gyógyászati értékét nagymértékben alátámasztja, hogy toxicitásuk is igen kedvező. Kiemelendő, hogy patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatok alapján a morfinvázas köhögéscsillapítókkal szemben nincs légzésdeprimáló hatásuk, sőt a broncho-pulmonális hatásuk kedvező. Fentiek alátámasztására a könnyebb öszszchasonlítás kedvéért az I táblázatban feltüntetjük az I általános képletű vegyületek legegyszerűbb képviselőjének, a 3,7-dihidro-3- -metil-7- ( (5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3-il) metil ) - -!H-purin-2,6-dionnak, valamint két 1,2,4- -oxadiazolvázas köhögéscsillapító anyagnak illetve a morfinvázas kodeinnek és dextromethorphannak tengerimalacokon a per os beadást egy órával követően mért és a 15%-os citromsav-spray által kiváltott köhögés csillapításában mért ID50 mg/kg értékeket (módszer: Arzneimittel Forschung 1966, 617—621 ). A táblázatban ötödiknek tüntettük fel az 1. sorszám alatt szereplő oxadiazol egyik lehetséges kiindulási anyagát, a 2-(3-metil-xantin-7- il) -acetamidoximot. Az I. táblázatból látható, hogy per os adagolás esetén az 1. sorszámú vegyület a köhő-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
