197571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-4-oxonaftiridin-származékok sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítáásra
197571 hoz 100 ml etanolt adunk 40—45°C-on, 30 perc alatt. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és 30 percig keverjük. A kivált kristályokat szűrjük és 3 alkalommal 20—20 ml etanollal mosuk, így 3,12 g 7-(3-amino- l-pirrolidinil)-6-fluor-l- (2,4-di~ íluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naf tiridin-3- -karbonsav metán-szulfonsav-sót kapunk, amely 300°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. ]R (KBr) cm'1: vco 1735 Hasonló módon állítjukelő a 7-(3-amino-l-pi rrolidin il ) -6-îluor-1 - ( 2,4-difi uor-fenil ) -1,4- -dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav kénsavas sóját, amely 220—230°C-on olvad. Ili (KBr) cm'1: vc„ 1735 17. példa 3 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 0,2 g etil-2 - [2-klór-5-fl uor-6 - (4-metil -1 - piperazinii) -nikotinoil] -3- (4-íluor-fenil) -akrilátot és a kapott oldathoz 0,07 g kálium-karbonátot adunk, majd 80°C-on 1 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott maradékot 10 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldatot 10 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott kristályos anyagot 5 ml dietiléterrel mosva 6-fluor-l - (4-fl uor-fenil) -1,4-dihidro-7- (4- -metil-1 -piperazinil) -4-oxo-1,8-naítiridin-3- -karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 217— 218°C-on olvad. 18. példa 3 ml N,N-dimetil-acetamidban feloldunk 0,2 g etil-2- [2-klór-5-fluor-6-(3-dimetil-amino-1 -pírról idinil) - n i kot inoi l j -3- (2,4-dif! uor-fenil-amino)-arkilátot, az oldathoz 0,04 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd 1 óra hoszszat 100°C-on reagálni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott maradékot 10 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldatot 10 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk, és a kapott kristályos anyagot 5 ml dietil-éterrel mosva 6-fluor-l- (2,4-difi uor-fenil ) -1,4-dihidro-7- (3-dîme t il-amino- l-pirrolidinil ) -4-oxo-1,8-naftiridin-3- -karbonsav-etiiésztert kapunk, amely 165°C- on olvad. 19. példa 3 ml dioxánban feloldunk 0,2 g etil-2- [2- -klór-5-fl uor-6 - (3-dimetil-amino-1 -pírról idinil )-ni köti noil] -3- (4-fi uor-fenil-ami no) - akrilátot és a kapott oldathoz 0,02 g 60%-os nátrium-hidridet adunk, majd 20°C-on 1 óra hosszat reagálni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott maradékot 10 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldatot 10 ml vízzel, majd 10 ml telített 38 73 vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott kristályos anyagot 5 ml dietiléterrel mosva 6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-7- (3-dimetil-amino-1 - pírról idinil ) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amely 156°C-on olvad. 1. Készítmény példa 50 g 6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-7- ( 1 -piperazinil ) -1,8-naf tiridin-3- -karbonsavat 49 g kristályos cellulózzal, 50 g kukoricakeményítővel és 1 g magnézium-sztearáttal keverünk össze és a keveréket 1000 lapos tablettává préseljük. 2. Készítmény példa 100 g 6-fluor-l - (2,4-difl uor-fen i I ) -2,4-di - hidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil) -1,8-naf tiridin-3- -karbonsavat 50 g kukoricakeményítővel keverünk össze és a keveréket 1000 kapszulába töltjük. 3. Készítmény példa 50 g 7- (3-amino-1 -pirrolidinil)-1 - (2,4-difluor-fenil ) -6-f I uor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat 49 g kristályos cellulózzal, 50 g kukoricakeményítővel és 1 g magnézium-sztearáttal keverünk össze, és a keveréket 1000 lapos tablettává préseljük. 4. Készítmény példa 100 g 7- (3-amino-1-pirrolidinil) -1 - (2,4- - difi uor-fenil )-6-f 1 uor-1,4-dihidro-4-oxo -1,8- naítiridin-3-karbonsavat .50 g kukoricakeményítővel keverünk össze, és a kapott keveréket kapszulákba töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 Eljárás az (I) általános képletű 1,4- -dihidro-4-oxo-naftiridin-származékok és sóik előállítására — a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 halogénatommal vagy egy halogénatommal és egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy halogénatommal és egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és egy 1-4 szénatomos alkiicsoporttal vagy egy halogénatommal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy hidroxil-, ciano-, amino-, 1-4 szénatomos aIkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- 2-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált; R’ jelentése halogénatom, szubsztituálatlan morfolinocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy N-(2-4 szénatomos alkanoil)-N-( 1-5 szénatomos alkil) -amino-csoporttal monoszubsztituált piperidinocsoport, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy 1-4 szénatomos hidroxi-a 1 kíl-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, vagy egy 1-4 szénatomos alkil-74 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
