197571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-4-oxonaftiridin-származékok sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítáásra

197571

71 72

13. táblázat (folyt.)

12. példa

2,0 g 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-6-fluor-1 - (2,4-difluor-fenil ) -1,4-díhid ro-4-oxo-1,8- -naftiridin-3-karbonsavat 20 ml tömény sósavban oldunk, majd 200 ml etanolt adunk hozzá szobahőmérsékleten, és a kapott oldatot 15 percen át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 40 ml etanollal mossuk, így l ,4 g 7- (3-amino-1 -pirrolidinil ) -6-fluor-1 - (2,4- -difluor-íenil) -l ,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely 247—250°C-on bomlás közben olvad.

IR (KBr) cm'1: v,„ 1730

13. példa

(1) 1,5 g etil-2-(2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil) -3- (2,4-difi uor-fenil-a mi no) -akrilátot,

1,43 g N-metil-piperazint és 0,145 g trietil-amint 2,5 ml kloroformban oldunk, és a kapott oldatot visszafolyatás közben 3,5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet egymást követően 3 ml vízzel és 3 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (WAKO SILICA GEL C—200, eluálószer: kloroform és etanol 50:1 térfogatarányú elegye) tisztítjuk, így 0,294 g etiI-2- [2-klór-5-fluor-6- (4-met il-1 - piperazinil) -nikotinod] - -3- (2,4-difluor-feni 1-amino) -akrilátot kapunk olajos formában.

IR (neat) cm'1: vc„ 1735, 1700

NMR (CDC13) delta: 1,13 (3H, t, J=7Hz),

2,36 (3H, s); 2,55 (4H, t, J=5Hz); 3,70

(4H, t, J=5Hz) ; 4,15 (2H, q, J = 7Hz);

6,77—7,90 (4H, m); 8,51 (1H, d, J=13Hz).

(2) 0,2 g etil-2-[2-klór-5-fluor-6-(4-metil-1 - piperazinil) -nikotinoil] -3- (2,4-difluor-fenil-amino)-akrilátot a 6. és 9. példában leírt módon kezelünk, és 0,12 g 6-ftuor-1 -(2,4-difluor-fenil) -l,4-dihidro-7- (4-metil-1-piperazinil) -4- -oxo-1,8-n a ftirid in-3-kar bonsavat kapunk,

amely 208—209°C-on olvad. 14

14. példa

0,3 g et i 1-7- (4-etoxi-kar boni 1 -2-met i 1 -1 -pi - perazinil) -6-fluor-1 - (2,4-difi uor-fenil) -1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxiláthoz 5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 5 ml etanolt adunk, és a kapott elegyet 2 órán át 90°C-on tartjuk. Ezután az elegy pH-ját ecetsavval 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk, így 0,2 g 5 6-fluor-1 - (2,4-difl uor-fenil ) -1,4 - d ih i d ro-7 - (2- -metil-1 - piperazinil ) -4-oxo-l,8-naftiridin-3- -karbonsavat kapunk, amely 230—239°C-on olvad.

IR (KBr) cm'1: v,„ 1730

30 NMR (TFA-d,) delta: 1,50 (3H, s); 3,20— 5,15 (7H, m); 7,00—7,90 (3H, m); 8,35 (1H, d, J= 13Hz) ; 9,20 (IH, s).

. 15. példa

cSÖ 10 g 7- ( 3-a mi no- l-pirrolidínil ) -6-fluor-1 - - (2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat 75 ml etanol és 75 ml víz elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 5,2 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk 40°C-on és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezt követően a reakcióelegyet 15°C-ra hütjük, és a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml víz és 5 ml etanol elegyével mossuk, így 12,8 g 7-(3-amino-45 -1-pirrolidinil ) -6-fluor-1 - (2,4-difl uor-fenil )--1,4-dihidro-4-oxo-1,8-na ftirid in-3-karbonsav - -p-toluol-szulfonsav-monohidrát sót kapunk, amely 258—260°C-on olvad.

IR (KBr) cm'1: ví(t 1735

50 NMR (DMSO-d6) delta: 1,82—2,42 (m) + + 2,27 (s) = 3H, 3,12—4,30 (5H, m); 6,92—8,17 (8H, m); 8,79 (IH, s). Hasonló módon állítjuk elő a 7-(3-amino-1 -pirrolidinil ) -6-fluor-1 - (2,4-difluor-fenil ) -55 -1,4-dihidro-4-oxo- ! ,8-naftiridin-3-karbonsav

oxálsavas sóját, amely 250—253°C-on olvad. IR (KBr) cm"1: vv„ 1730

gQ 16. példa

1,6 g metánszulfonsav 25 ml ecetsavval készült oldatához 5,00 g 7-(3-amino-1-pirrolidinil) 6-fluor-1 - (2,4-dif I uor-fenil ) -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat adunk, majd a kapott szuszpenziót szobahőmérsék-65 létén keverjük és oldatot kapunk. Az oldat-37