197571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-4-oxonaftiridin-származékok sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítáásra
A találmány tárgya eljárás új 1,4-dihidro-4-oxo-naftiridín-származékok —, amelyek az 1-es helyzetben helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoportot és a 7-es helyzetben halogénatomot vagy helyettesített vagy helyettesítetlen gyűrűs aminocsoportot tartalmaznak — és sóik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Nalidixsavat, piromidinsavat, pipemidinsavat és hasonlókat széles körben használnak antibakteriális szerként. Azonban ezek egyikének sem kielégítő a gyógyászati hatása a Ps. aeruginosa és Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzések esetében, amelyek nehezen gyógyítható betegségek. Ezért különböző piridonkarbonsav típusú vegyületet, például az 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7- - ( 1-piperazinil) -3-kinolin-karbonsavat (norfloxacin) és más származékokat fejlesztettek ki a hagyományos szintetikus antibakteriális szerek helyettesítésére. Ezek kitűnő antibakteriális hatásúak különféle Gram-negatív baktériummal, többek között a Ps. aeruginosaval szemben, de antibakteriális hatásuk nem kielégítő a Gram-pozitív baktériumokkal szemben. Ezért olyan szintetikus antibakteriá- 1 is szer kifejlesztése kívánatos, amely széles antibakteriális spektrumú, és nemcsak a Gram-negatív, hanem a Gram-pozitív baktériumokkal szemben is hatásos. Ilyen körülmények között, kiterjedt kutatás eredményeként azt találtuk, hogy az új 1,4- -dihidro-4-oxo-naftiridin-származékok és azok sói megoldják a fentebb említett problémát. A találmány tárgya tehát olyan új, 1,4-dihidro-4-oxo-naftiridin-származékok és sóik előállítása, amelyek kitűnő tulajdonságúak, például Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal, különösen antibiotikumokkal szemben rezisztens baktériumokkal szemben erős antibakteriális hatást fejtenek ki, orálisan vagy parenterálisan adagolva magas vérkoncentrációt hoznak létre és nagyon biztonságosak. A találmány tehát eljárás az (I) általános kép let ű 1,4-dihidro-4-oxo-naftiridin-származékok és sóik előállítására. A képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése feniicsoport, amely adott esetben 1-3 halogénatommal vagy egy halogénatommal és egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy halogénatommal és egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy halogénatommal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy hidroxil-, ciano-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált; R3 jelentése halogénatom, szubsztituálatlan morfolinocsoport, adott esetben 1-4 szén1 ■) atomos alkil-amino- vagy N-(2-4 szénatomos alkanoil)-N-(1-5 szénatomos alkil)-amino-csoporttal monoszubsztituált piperidinocsoport, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy 1-4 szénatomos hidroxi-a 1 ktI-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és egy 2-4 szénatomos alkoxi-karboriil-csoporttal szubsztituált 1 -piperazinil-csoport vagy adott esetben amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di( 1 -4 szénatomos alkil)-amino-, 2-4 szénatomos alkanoil- vagy N-(2-4 szénatomos alkano- i 1 ) -N- (1-5 szénatomos alkil)-amino-csoporttal monoszubsztituált 1-pirrolidinil-csoport. Az eljárás szerint egy (II) általános képletíí vegyületet — a képletben Rla karboxi-védőcsoport, R2 és R3 a fent megadott — gyíirüzárási reakciónak vetünk alá, majd kívánt esetben a jelenlevő karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyül etet sójává alakítjuk. Az eljárásban a (II) általános képletü vegyület sója is alkalmazható. A találmány részleteit a következőkben részletesebben ismertetjük. Az Rlfl jelentésében a karboxi-védőcsoport például katalitikus redukcióval, kémiai redukcióval vagy más, enyhe körülmények között eltávolítható észterképző csoport, az élő szervezetben lehasadó észterképző csoport, szerves szilil-tartalmú csoport, szerves foszfortartalmú csoport, és szerves óntartalmú csoport lehet, mely utóbbiak vízzel vagy alkohollal való kezeléssel könnyen eltávolíthatók. Különböző egyéb, jól ismert észterképző csoportok is használhatók. A karboxi-védőcsoportok közül előnyösek például a 80 665/84 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben ismertetett karboxi-védőcsoportok. R3 jelentésében a halogénatom például fluor-, klór- vagy brómatom lehet. Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport, az 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport például hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-csoport, a 2-4 szénatomos alkenilcsoport például vinil- vagy allilcsoport, az alkanoilcsoport például acetil-, propionil-, butirilcsoport, az alkil-amino-csoport például metil-amino-, etil-amino-, n-propil-amino-, izopropil-amino-csoport, a mindkét alkilrészben 1-4 szénatomos dialkil-aminocsoport dimetil-amino-, dietil-amino-, di (n-propil)-amino-, metil-etil-amino-csoport, az alkoxi-karbonil-csoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, n-propoxi-karbonil-, izopropoxi-ka rbonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R2 fluor-1 2 19757 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
