197571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-4-oxonaftiridin-származékok sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítáásra
197571 atommal szubsztituált fenilcsoport, és R3 szubsztituált vagy szubsztituálatian 1-pirrolidinil- vagy 1-piperazinilcsoport, különösen előnyösek azok, amelyek képletében R2 2,4- -difluor-fenil-csoport, és R3 3-amino-1 -pírrólidinil-csoport. Az (I) vagy (II) általános képletü vegyületek sói a szokásos, bázikus csoportokon, így aminocsoportokon és hasonlókon, valamint savas csoportokon, így karboxicsoporton és hasonló csoportokon alkotott sói lehetnek. A bázikus csoportokon képzett sók például ásványi savakkal, így sósavval, kénsavval és hasonló savakkal alkotott sók, szerves karbonsavakkal, így oxálsavval, hangyasavval, triklór-ecetsavval, trifluor-ecetsavval, és hasonlókkal alkotott sók, szulfonsavakkal, így metánszulfonsavval, p-toluol-szulíonsavval, naítalin-szulfonsavval, stb. alkotott sók lehetnek. A savas csoportokon képzett sók például alkálifémekkel, így nátriummal, káliummal és hasonlókkal, alkáliföldfémekkel, így kalciummal, magnéziummal és hasonlókkal alkotott sók, ammóniumsók, nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, egy prokainnal, dibenzil-aminnal, N-benzil-béta-fenetil-aminnal, I-efenaminnal, N-N-dibenzil-etilén-diaminnal, trieti-aminnal, trimetil-aminnal, tributil-aminnal, piridinnel, N,N-dimetil-anilinnel, N-metil-piperidinnel, N-metil-morfolinnal, dietil-aminnal, diciklohexil-aminnal, stb. alkotott sók lehetnek. Ha az (I) általános képletü vegyületnek vagy sójának izomerjei, például optikai izomerjei, geometriai izomerjei, tautomerjei, stb. létezhetnek, a találmány magában foglalja az összes létező izomert, kristályos formákat, és hidrátokat. A találmány szerinti eljárást a következő módon valósíthatjuk meg. Az (I) általános képletü vegyületet vagy sóját egy (II) általános képletü vegyületnek vagy sójának adott esetben bázis jelenlétében és előnyösen melegítéssel való gyürüzárási reakciójával állítjuk elő. A reakcióban használt oldószer bármely közömbös oldószer lehet és megválasztása a reakció szempontjából nem döntő tényező. Oldószerként például amidok, így N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, stb., éterek, így dioxán, anizol, dietilén-glikol-dimetil-éter, stb., szulfoxidok, így dimetil-szulíoxid, stb. használhatók. Az oldószerek önmagukban vagy elegyeikben alkalmazhatók. A használt bázis például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kálium-terc-butoxi, nátrium-hidrid és hasonló lehet. A bázis menynyisége előnyösen 0,5—5 mól a (II) általános képletü vegyület vagy sója egy mólnyi mennyiségére vonatkoztatva. A reakciót általában 20—- 160°C-on, előnyösen 100—150°C-on játszatjuk le, és a reakcióidő rendszerint 5 perctől 30 óráig, előnyösen 5 perctől 1 óráig terjed. Az (I) általános képletü vegyületek, amelyben R1 karboxi-védőcsoport vagy sóját 3 kívánt esetben a megfelelő szabad karbonsavvá alakíthatjuk szokásos sav vagy bázis jelenlétében hidrolizálva rendszerint 0— I00°C on, előnyösen 20—100úC-on, 5-perctől 50 óráig, előnyösen 5-perctől 4 óráig terjedő reakcióidő alatt. Az (I) általános képletü vegyület vagy sója kívánt esetben a megfelelő vegyület sójává vagy észterévé alakítható sóképzési reakcióval vagy ismert észterezéssel. Ha a (II) általános képletü vegyületnek vagy sójának reakcióképes csoportja, például hidroxílcsoportja, amínocsoportja vagy hasonló csoportja van a reakcióhelytől eltérő helyzetben, akkor ezt a reakcióképes csoportot előzetesen ismert módon megvédjük, majd a reakció lejátszódása után a jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk. A kapott terméket szokásos módon elkülönítjük és tisztítjuk, például oszlopkromatografá lássál, át kristályosít ássál, eHrahálással, vagy hasonló módszerekkel. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületeket a (A) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. A képletekben R3u ugyanaz a halogénatom, ami R3 jelentésében szerepel, R3'’ ugyanaz a szubsztituált vagy szubsztituálatian ciklikus aminocsoport, ami R3 jelentésében szerepel, Rlu és R2 az előzőkben meghatározottak. Az (V) és (VI) általános képletü vegyületek sói az (I) általános képletü vegyület sóival azoncs sók lehetnek. (i> A (IV) általános képletü vegyületet vagy sóját, vagy a (VI) általános képletü vegyüíetet vagy sóját előállíthatjuk egy (III) általános képletü vegyületnek, vagy egy (V) általános képletü vegyületnek, vagy sójának egy acetállal, például N,N-dietil-formamido-dimetil-acet állal, N,N-dimetil-formamido-dietil-acetáMai, vagy hasonlóval való reagáltatásával, majd egy R2-NH2 általános képletü amínnal -- R2 a fenti jelentésű — való reakcióval. A fenti reakciókban bármilyen közömbös oldószer használható, megválasztásuk nem kritikus. Oldószerként aromás szénhidrogén, például benzol, toluol, xilol, stb. éter, például dioxán, tetrahidrofurán, anizol, dietilén-glikol-dimetil-éter, stb.. halogénezett szénhidrogén, például metilén-klorid, kloroform, diklór-etán, stb., amin, például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, stb., szulfoxid, például dimeíi!-szulfoxid, stb. használható. Az oldószerek önmagukban vagy elegyeikben alkalmazhatók. Az acetálnak a mennyisége előnyösen 1 mól vagy több, elsősorban 1,0— 1,3 mól a (III) által ános képletü vegyület vagy az (V) általános képletü vegyület, vagy sója 1 móljára vonatkoztatva. A reakciót rendszerint 0—100°C-on, előnyösen 50—80°C-on, általában 20 perctől 50 óráig, előnyösen I—3 óra alatt játszatjuk le. Az amint egy vagy több mól mennyiségben használjuk a (III) általános képletü vegyület, vagy a (V) általános képletü vegyület vagy sója 1 móljára vonatkoztatva. A reakcióhőmérséklet 0— 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
