197570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazokinolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197570 diet i 1-1-izobutil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonát; diet il-1 -terc-butil-2,4-dioxo-imidazoIidin-5 - -foszfonát. Mint már említettük, az I általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói olyan íarmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek következtében a vegyületek különösen a foszfodiészteráz gátlókként, vérlemezke aggregáció gátlókként és/vagy kardiotóniás szerekként használhatók. Az utóbbival kapcsolatban megjegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek szelektíven erősítik a miokardiális összehúzódási erőt, amellyel a szívkamrák a környezetbe vért pumpálnak. így a találmány szerinti vegyületek olyan szívbetegségek, például mikardiális elégtelenség kezelésére vagy megelőzésére használhatók, ahol a pozitív inotrop hatás növelése kívánatos. Az előnyös vegyületek növelik az összehúzódási erőt anélkül, hogy fokoznák a szívverést. A vérlemezke aggregációt az érrendszerben végbemenő trombusképződés komplex fiziológiai mechanizmusa részének tekintik. A tromboembóliás jelenség, azaz a trombusok képződése vérzéscsillapítás esetén és az emlősök egy sor beteg állapotánál, így tromboflebitisznél, flebotrombózisnál, agytrombózisnál, koszorúér trombózisnál és recehártyaér trombózisnál lép fel. A vérlemezke aggregációra való hajlamosságának növekedését, amit néha a vérlemezke tapadósságaként említenek, szülés és sebészeti beavatkozás, például szívkoszorúér artéria bypass műtét, szervátültetés, érplasztika, műszívbillentyű beültetés után, hogy csak egy néhányat említsünk, és isémiás szívbetegségnél, ateroszklerózisnál, sklerozis multiplexnél, koponyán belüli tumoroknál, tromboembóliáknál és hiperlipémiánál figyelhetjük meg; ezzel kapcsolatban A. Poplawski és munkatársai (J. Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968)) cikkére utalunk, így a találmány szerinti vegyületek, amelyek antitrombogén (vérlemezke aggregáció gátló) és foszfodiészteráz gátló tulajdonságúak, vérlemezke aggregációval járó és a fentebb említett trombózisok megelőzésére és kezelésére használhatók. A foszfodiészteráz gátló vegyületek megelőző és gyógyhatásátóI szóló irodalomból a következő műveket és közleményeket említjük: S.M. Amer, „Cyclic Nucleotides as Targets for Drug Design“, Advances in Drug Research, Vol. 12, 1977, Academic Press, London, 1—38. oldal; I. Weinryh és munkatársai, J. Pharm. Sei. 1556—1567. oldal (1972); S.M. Amer és munkatársai. J. Pharm. Sei., Vol. 64., 1—37 (1975); és D.N. Harris és munkatársai, Enzyme Inhibitors as Drugs, McMillan and Co., Ed-M. Ständler, 127—146 (1980). A találmány szerinti vegyületeket a vérlemezke gátló tulajdonságaik miatt antimetasztatikus potenciállal rendelkezőknek tekintjük. 9 A vegyületek íarmakológiai tulajdonságait hagyományos in vitro és in vivo biológiai vizsgálatokkal mutathatjuk ki a következőkben leírtak szerint. Vérlemezke aggregáció in vitro gátlása Born (1) Mustard és munkatársai által (2) módosított aggregométeres módszerét alkalmaztuk a különböző vegyületek adenozin-difoszfát (ADP) és kollagén-indukált vérlemezke aggregáció gátlásának meghatározására. Vérlemezkében gazdag plazmát különíttettünk el centrifugálással 3,8%-os citrátos nyúl vérből. Az aggregáció kiváltására 0. 5.mcg/ml végkoncentrációjú ADP-t, vagy Evans és munkatársai (3) által leírt módon készült kollagén szuszpenzió 0,05 ml-ét használtuk. A különböző vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldottuk oly módon, hogy az eddat 5 mcl-ének a vérlemezkében gazdag plazmához való adásakor a kívánt vizsgálati koncentrációt kaptuk. A dózis-válasz görbéket megszerkesztettük és a hatásos koncentrációkat (EC50) számítottuk. Ebben a vizsgálatban egy klinikailag használatos antitrombogén szer, a dipyridamol EC50 érté - ke>512 mcg/ml az ADP-vel szemben és 245 mcg/ml a kollagénnel szemben. A különböző I általános képletű vegyületek esetében meghatározott értékeket az I. táblázatban foglaltuk össze. 1. Etorn, G.V.R, J. Physiol., London, 162, 67P (1962); 2. Mustard, J.F., Hegardt, B. Roswell, H.C. és McMillan, R.L., J. Láb. Clin. Med., 64, 548 (1964); 3. Evans, G., Marian, M.C., Packham, M.A., Nishizawa, E.E. Mustard, J.F. és Murphy, E.A., J. Exp. Med. 128, 877 (1968). Vérlemezke aggregáció gátlás orális adagolást követően Ezt a vizsgálatot az irodalomban néha ex vivo módszernek nevezik, először Fleming és munkatársai (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 199, 164 (1972)) írták le. Röviden öszszefoglalva a meghatározást lényegében a következő módon végeztük. Az aggregáció mérése in vitro, az előbbiekben leírtak szerint történt, a vérlemezkében gazdag plazmát olyan patkányokból nyertük, amelyeknek vizsgálati vegyületet vagy hordozót adtunk. A hatást minden esetben a vegyület beadása után 2 órával határoztuk meg, a beadás különböző dózisokban, 0,9% vizet és néhány csepp Tween 20-t tartalmazó szuszpenzió formájában orálisan gyomorszonda segítségével történt. A hatást ED50 értékként számítottuk (az a dózis, amely az indukált aggregációt 50%-ban gátolja) a 10 állatból álló különböző mennyiségű vizsgálati vegyülettel kezelt és az elkülönített kontroll csoportok esetében kapott mérési eredmények összehasonlítása alapján. Ebben a vizsgálatban a dipyridamole ED50 értéke>100 mg/kg és az anagrelide ED50 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
