197570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazokinolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197570 8 [olyan (Ie) általános képletű vegyület, amelyben Ru oxocsoport] a megfelelő alkohollá redukálunk [olyan (Ier) általános képletű vegyületté, amelyben R,2 hidroxiesoport]. A reakciót a szokásos katalitikus vagy kémiai módszerekkel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük. Ha egy Y helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő amino-alkohollá, azaz Y helyén -CH(OH)CH2NHR8 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, a gyűrűs karbamát báziskatalizált, például nátrium-hidroxiddal katalizált hidrolízisével valósítjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásában használt (II) általános képletű hiaantoinokat Billek módszerével (Monatsh. 1961. 92, 352—360; .Chem. Abs., 1962, 56, 394b) állíthatjuk elő, amelyet az A) módszert szemléltető reakcióvázlaton mutatunk be. Az A) módszer a (VI) általános képletű, helyettesített benzaldehid és a (VII) általános képletű hidantoin izzított nátrium-acetát jelenlétében ecetsavanhidridben emelt hőmérsékleten (például 100—160°C-on) végzett kondenzációját foglalja magába. Az 1. lépésben kapott, (VIII) általános képletű N-acetil közbenső termék hidrolízisét általában alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal végezzük, így (II) általános képletű benzilidén-hidantoint kapunk. A (II) általános képletű vegyületek egy másik és előnyös előállítási módja szerint a (VI) általános képletű 2-nitro-benzaldehidet egy (IX) általános képletű (a képletben R, hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport) hidantoin-5-foszfonáttal reagáltatjuk, ezt az eljárást a B) módszert szemléltető reakcióvázlat mutatja be. A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük, mégpedig oly módon, hogy alkoholban, például etanolban oldott nátrium ekvivalens mennyiségéhez először a (IX) általános képletű foszfonátot, majd a (VI) általános képletű benzaldehidet adjuk. A (IX) általános képletű foszfonátot szerves bázishoz, például trietil-aminhoz is adhatjuk, oldószerben, például acetonitrilben, szobahőmérsékleten. A reakció aránylag rövid idő alatt, például 0,5—2 óra alatt teljesen végbemegy, és a (II) általános képletű hidantoint úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízzel mossuk. Az így kapott (II) általános képletű benzilidén-hidantoin-származékok gyakran a geometriai izomerek elegyéből állnak, amelyek közül az NMR-spektrumban alacsonyabb rezonáló vinil-protont tartalmazó (ha van ilyen jelen) van túlsúlyban. A jelen eljárásban az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű hidantoinokból való előállításánál lényegtelen, hogy melyik izomer van jelen, mivel a kettőskötést redukáljuk. 7 Jones és munkatársai (ld. fentebb), akiknek munkájára már hivatkoztunk, leírják az olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítását, amelyekben Y karboxilcsoport (sav), -COOR3 csoport (észter) és -CONR4R5 (amid). Általában a megfelelő hidroxi-2-nitro-benzaldehidet bróm-alkanoáttal alkilezik, majd az észtert bázikus körülmények között savvá hidrolizáljuk. Jones és munkatársai (ld. fentebb) a (VI) általános képletű amidokat savkloridos módszerrel vagy előnyösen Anderson és munkatársai (J. Amer. Chem. Soc. 1967, 89, 5012—5017) által leírtak szerint, szénsavanhidrid képzésével állítják elő. A (IX) általános képletű foszfonátokat oly módon kapjuk, hogy a megfelelő R,-imidazoüdin-2,4-diont brómozzuk és a terméket trielil-foszfittal kapcsoljuk, mint ahogy azt a dietil-1 -metil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonat és analógjai előállításánál leírjuk. 202,5 g (1,8 mól) 1 -metil-imidazolidin-2,4 dión és I liter jégecet elegyét olajfürdőben 90°C-ra melegítjük. Egy csepegtető tölcsérbe 31,5 g (100 ml, 1,95 mól) brómot mérünk, és a brómból egy keveset a reakcióe’egyhez adunk. A narancs szín eltűnése utár a maradék brómot olyan ütemben csepegtetjük a lombikba, hogy a szín azonnal eltűnjön. Az adagolás befejezése után az elegyet 90°C-on keverjük 60 percig, majd szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjszakán át keverjük. A fehér csapadékról az acetsavat leönfjük, vákuumban bepároljuk és a maradéket a fehér csapadékhoz adjuk, amelyet aztán kb. 2 liter dietil-éterben szuszpendálunk. Keverés közben, részletekben 295 g (320 ml, 1,8 mól) trietil-foszfitot adunk a szuszpenzióhoz. Az exoterm reakciót a lombik csapvízzel való hűtésével szabályozzuk. Először olda* keletkezik, amelyből további keverés során fehér csapadék válik ki. 60 perces állás után az elegyet 4 liter dietil-éterbe öntjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. Szűrés után 331,7 g (75%), 95—96°C-on olvadó dietil-l-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfoná'ot kapunk. Az analízis céljára metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosított minta 95—96°C-on olvad. Elemi analízis a C8H,5N205P összegképletre: számított: C: 38,41%; H: 6,04%; N: 11,20%; talál : C: 38,22%; H:6,07%; N: 11,04%. A fentiek szerint eljárva, de az 1-metil-imidazolidin-2,4-dion helyett a megfelelő imidazoli iin-2,4-diont használva a következő hidantoin-5-foszfonát közbenső termékeket állíthatjuk elő: dietil -2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonát, etanolből kristályosítva 161 — 163°C-on olvad; dietil 1 -eti!-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonát-, dietil l-propil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonát, dietil- l-izopropil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonát. dietil 1 - butil-2,4-dioxo-imida?olidin-5-foszfonát; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
