197570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazokinolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197570 NMR (DMSO-d6) : delta 1,96 (2H, kvintett, J=6 Hz, OCH2CH2CH2OH), 3,64 (2H, t, J= =6 Hz, CH2OH), 4,15 (2H, t, J=6 Hz, aromás OCH2), 4,68 (1H, bs, OH), 7,18 (1H, dd, J=8 Hz, J’=2,5 Hz, az -O-hoz orto-helyzetü aromás JH), 7,35 (1H, d, J=2,5 Hz, az -O-hoz orto-helyzetii aromás H), 7,56 (1H, s, az NCO-csoporthoz orto-helyzetű aromás H)> 7,71 (1H, d, J=8 Hz, az -O-hoz meta-helyzetü aromás Jd). 39. példa 1.3- Dihidro-7- (4-oxo-pentoxi) - 2H-imidazo - [4,5-b] kinolin-2-on (XLI) 34,7 g (92 mmól) 5-[ [5-[3-(2-metil-1,3- -dioxolan-2-il) -propoxj] -2-nitro-fen il] -metilén] -2,4-imidazolidin-dion 500 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 3,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1,37.106 Pa nyomáson kisnyomású hidrogénező készülékben hidrogénezzük. 18 óra eltelte után az elegyet kieselguhron át szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersgyapjúszínű szilárd anyagot 500 ml metanolban szuszpendáljuk, és részletekben 23,3 g (92 mmól) jódot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig forraljuk, majd lehűtjük és 230 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal és 75 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk. Ezután kb. 400 ml-re bepároljuk, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 70°C-on vákuumban szárítjuk, így 22,1 g (84%) 1,3- -dihidro-7- (4-oxo-pentoxi) -2H-imidazo [4,5-b]kinolin-2-ont kapunk. Az analízis céljára vizes dimetil-formamidbó! kristályosított 10 g-os mintából 7,8 g tiszta anyagot különítünk el. amely 294—296°C-on bomlás közben olvad. Elemi analízis a CI5H,5N303 összegképletre: számított: C: 63,15%; H:5,30%; N: 14,73%; talált: C: 62,69%; H:5,09%; N: 14,44%. NMR (DMSO-d6): delta 1,97 (2H, kvintett, J=7 Hz, CH2CH2CO), 2,14 (3H, s, CH3CO), 2,64 (2H, t, J=7 Hz, CH2CO), 4,83 (2H, t, J=7 Hz, OCÜ2), 7,15 (1H, d, J=9 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás H.), 7,31 (1H, s, az -O-hoz orto-helyzetű aromás H), 7,53 (1H, s, az NHCO-csoporthoz orto-helyzetű aromás H.), 7,70 (1H, d, J=9 Hz, az -O-hoz meta-helyzetű aromás ü). 40 * * * 40. példa 1.3- Dihidro-7- (4-hidroxj-pentoxi)-2H-imidazo[4,5-b] kinolin-2-on (XLII) 3,70 g (13 mmól) 1,3-dihidro-7-(4-oxo-pentoxi) -2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on 85ml metanollal és 85 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben 1,00 g (26 mmól) nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat 50 ml vízzel eldörzsöljük, és a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Vizes dimetil-formamidból való kristályosítás, majd metanollal való eldolgozás után 3,20 g (86%) 1,3-dihid-47 ro-7- (4-hidroxi-pentoxi) -2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-ont kapunk, amely 301—303°C-on olvad. Elemi analízis a Cl5H17N303 összegképletre: számított: C: 62,71%; H:5,96%; N: 14,62%; talált: C: 62,76%; H: 5,67%; N: 14,67%. NMR (DMSO-d6) : delta 1,14 (3H, d, J=6 Hz, CHOHCH3), 1,53 (2H, m, CH2), 1,70—2,00 (2H, m, CH2), 3,76 (1H, m, CHOH), 4,05 (2H, t, J=6 Hz, aromás OCH2), 4,58 ( 1H, bs, Oü), 7,20 (1H, d, J=9 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás H), 7,34 (1H, s, az -O-hoz orto-helyzetű aromás JH), 7,60 (1H, s, az NHCO-csoporthoz orto-helyzetű aromás jd), 7,75 (IH, d, J=9 Hz, az -O-hoz meta-helyzetű aromás H). 41. példa 1.3- Dihidro-7- [ [3-( 1-metil-etil )-2-oxo-5-oxazolidinil] -metoxi] -2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on (XLIII) 8,80 g (22 mmól) 5- [ [5- [ [ [3- ( 1 -metil-etil)-2-oxo-oxazolidin-5-il] -metil] -oxi] -2-nitro-fenil] -metilén] -2,4-imidazolidin-dion 150ml dimetil-formamiddal készült oldatát 4,12X X105 Pa nyomáson 0,88 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében kisnyomású hidrogénező készülékben hidrogénezzük. 21 óra eltelte után az elegyet kieselguhron át szűrjük, az oldószert vákuumban kb. 40°C-on eltávolítjuk, így habos szilárd anyag marad vissza. Ehhez 180 ml metanolt adunk és forrásig melegítjük, majd részletekben 5,72 g (22 mmól) jódot adagolunk hozzá 15 perc alatt. További 15 perces forralás után az elegyet kb. 50 ml-re bepároljuk, és 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal és 10%-os nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk. A szürke szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. így 4,18 g (54%) terméket kapunk. Ezután még további három részletben 3,41 g (46%) anyagot különítünk el. Analízis céljára egy 2 g-os mintát úgy tisztítunk, hogy 10% hidrogén-kloridot tartalmazó metanolban oldjuk, és dietíl-étert adunk hozzá. A kivált anyag 1,1 g (50%) 1.3- dihidro-7- [ [3- ( 1 -metil-etil ) -2-oxo-5-oxazolidinil] -metoxi] -2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2- -ori-hidroklorid, amely 264—266°C-on olvad. Elemi analízis a C,7HlgN404.HCI összegképletre: számított: C: 53,90%; H: 5,06%; N: 14,80%; talált: C: 53,60%; H:5,12%; N: 14,68%. NMR (DMSO-d6) : delta 1,16 és 1,18 (6H, d, J=7 Hz, CH(CH3)2), 3,44 (1H, dd, J= =8,5 Hz, J’=6 Hz, az NCH2 protonok egyike), 3,72 (1H, t, J=9 Hz, az NCH2 protonok egyike), 3,95 (1H, szeptuplett, J=7 Hz, NCH(CH3)2), 4,15—4,40 (2H, m, OCH2), 4,97 (1H, m, CHOCO), 2,28 (1H, dd, J= =9 Hz, J’=2 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás H), 7,52 (1H, d, J=2 Hz,' az -O-hoz orlo-helyzetű aromás H), 7,79 (1H, s, az NHCO-csoporthoz orto-helyzetű aromás H), 7,94 (1H, d, J=9 Hz, az-O-hoz meta-helyzeíű aromás H). 48 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
