197570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazokinolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197570 részleges hidrát tormájában, amely 258°C-on bomlás közben olvad. Elemi analízis a C20H19N3O4S.0,2 H20 összegkép I etre * számított: C: 59,90%; H: 4,88%; N: 10,48%; H20: 0,90%; talált: C: 59,62%; H: 4,79%; N: 10,14%; H20: 0,61%. NMR (DMSO-dg) : delta 1,65—2,00 (4H, m, CH2), 3,42 (2H, t, J=8 Hz, CH2S02Ph), 4,03 (2H, t, J=5,5 Hz, OCü2), 7,09 (1H, dd, J=9 Hz, J’=2 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás H), 7,29 (IH, d, J=2 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás H), 7,48 (1H, s, az NHCO-csoporthoz orto-helyzetű aromás H), 7,50—8,10 (6H, aromás H), 10,94 (1H, bs, NH), 1 1,34 (1H, s, NH). 36. példa 7- [4- ( 1 -Ciklohexi 1 -lH-tetrazol-5-il) -butoxi]-1,3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on (XXXVIII) 12 g (26 mmól) 5-[ [5-[4-( 1-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-butoxi] -2-nitro-fenil] -metilén]-2,4-imidazolidin-dion 200 ml dimetil-íormamiddal készült oldatát 3,77.105 Pa nyomáson 1,2 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében kisnyomású hidrogénező készülékben hidrogénezzük. 40 óra eltelte után az elegyet kieselguhron át szűrjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot forró metanolban szuszpendáljuk. Részletekben 6,69 g (26 mmól) jódot adunk hozzá 4 perc alatt, a forralást 10 percig folytatjuk, majd az elegyet kb. 70 ml-re vákuumban hepároljuk. 10%-os nátrium-tioszulfát-oldatot és 10%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, 5 percig keverjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ezután dimetil-formamidban oldjuk és vizet adunk hozzá, így 4,80 g szilárd anyag válik ki, amelyet 10% hidrogén-kloridot tartalmazó metanolban oldunk. A metanolt eltávolítjuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk, így 2,16 g (összesen 18%) 7- [4- ( 1 -ciklohexil-1 H-tetrazol-5-il) -butoxi] -1,3-dihidro-2H-imidazo [4,5- -b] kinolin-2-on-hidrokloridot kapunk, amely 288—291°C-on olvad. Elemi analízis a C2|H25N702-HC1 összegképletre: számított: C: 56,82%; H:5,91%; N: 22,09%; talált: C: 56,81%; H: 5,85%; N: 22,06%. NMR (DMSO-d6) : delta 1,10—2,10 (14H, m, Cü2), 3,03 (2H, í, J=7 Hz, CH2C=N), 4,15 (2H, bs, OCH2), 4,46 (1H, m, NCH), 7,26 ( 1H, dd, J=9 Hz, J’=3 Hz, az -O-hoz orto-helyzetben levő aromás H), 7,47 (1H, d, J=3 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás H.), 7,77 (1H, s, az NHCO-csoporthoz orto-helyzetü aromás H), 7,92 (1H, d, J=9 Hz, az -O-hoz meta-helyzetű aromás 14), 11,59 (3H, m, NH + H+). 45 37. példa 7-(2-Etoxi-etoxi)-l,3-dihidro-2H-imidazo [4,5- -bl kinolin-2-on (XXXIX) 10,60 g (33 mmól) 5- [ [5- (2-etoxi-etoxi) - -2-nitro-fenil] -metilén] -2,4-imidazolidin-dion 120 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 1 g 10-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,43.105 Pa nyomáson kisnyomású hidrogénező készülékben hidrogénezzük. 23 óra eltelte után az elegyet kieselguhron át szűrjük és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 200 ml forró metanolban szuszpendáljuk és részletekben 8,38 g (33 mmól) jódot adunk hozzá. 15 perccel később az elegyet kb. 50 ml-re bepároljuk és 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal és 10%-os nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk. 15 perces keverés után az elegyből a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 10% hidrogén-kloridot tartalmazó metanolban oldjuk, majd dietil-étert adunk hozzá. A kivált anyag 4,52 g (56% ) 7- (2-etoxi-etoxi)-l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b] kinoiin-2-on-hidroklorid, amely 290—293°C-on bomlás közben olvad. Elemi analízis a C14H|6N303.HCI összegképletre: számított: C: 54,29%; H:5,21%; N: 13,57%; talált: C: 54,41%; H:5,23%; N: 13,65%. NMR (DMSO-d6) : delta 1,16 (3H, t, J=7 Hz, OCH2CH3), 3,54 (2H, q, J=7 Hz, OCH2CH3), 3,77 (2H, bs, OChJ2) > 4,19 (2H, bs, aromás OCH2), 7,31 (1H, dd, J=9 Hz, az -O-hoz ortc-helyzetű aromás H), 7,86 (1H, s, az NHCO-csoporthoz orto-helyzetű aromás H), 7,97 (1H, d, J=9 Hz, az -O-hoz meta-helyzetí aromás H). 38. példa 1,3- Dihidro-7- (3-hidroxi-propoxi) -2H-imidazo[4,5-b] kinolin-2-on (XL) 19,14 g (49 mmól) 5- [ [2-nitro-5- [3- [(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi] -propoxi] -fenil] - -meiilén]-2,4-imidazolidin-dion 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 3,77.105 Pa nyomáson 2 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében kisnyomású hidrogénező készülékben hidrogénezzük. 23 óra eltelte után az elegyet kieselguhron át szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga szilárd anyagot 300 ml forró metanolban oldjuk és részletekben 11,74 g (49 mmól) jódot adunk hozzá. 15 perc múlva az elegyet szárazra pároljuk és a maradékhoz 10%-os nátrium-tioszulfát-oldatot és 10%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Vizes dimetil-formamidból való kristályosítás után 4,22 g (33%) 1,3- - dihidro-7- (3-hidroxi-propoxi) -2H-imidazo[4,5-b] kinolin-2-ont kapunk, amely 343— 345°C-on bomlás közben olvad. Elemi analízis a C13H,3N303 összegképletre: számított: C: 60,23%; H: 5,06%; N: 16,21%; talál.: C: 60,25%; H: 5,08%; N: 15,84%. 46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 24
