197570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazokinolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197570

Ezt a vegyületet 5-[(2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-1 H-imidazo [4,5-b] kinolin-7-il ) -oxi] - -pentánsavból és N-metil-cikloheptil-aminból a 15. példában leírtak szerint részleges hidrát formájában állítjuk elő, op. 183—185°C. Elemi analízis a C24 H32N4O3.0,l H20 összegképletre:

számított: C: 67,62%; H:7,62%; N: 13,15%; H20: 0,42% ;

talált: C: 67,48%; H: 7,52%; N: 13,22%;

H 0' 0 37%

NMR (DMSO-d6) : delta 1,40—1,95 (16H, m, CH2), 2,32 és 2,43 (2H, t, J=7 Hz, CH2CON, rotációs izomerek), 2,67 és 2,79 (3H, s, NCH3, rotációs izomerek), 3,35 (3H, s, NHCONC£í3),

4,05 (2H, m, OCH2), 3,79 és 4,48 (1H, m, NCH, rotációs izomerek), 7,16 (1H, d, J= =9 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás H)> 7,25 (1H, d, J=l,5 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás hj), 7,57 (1H, s, az NHCO-csoporthoz orto-helyzetű aromás H), 7,73 (1H, d, J=9 Hz, az -O-hoz meta-helyzetű aromás ü), és 11,61 (1H, s, NHCO).

29. példa

Etil-1 - [4 - [ (2,3-dihidro-2-oxo-l H-imidazo [4,5- -b] kinolin-7-il)-oxi] -1-oxo-butil] -4-piperidin-karboxilát (XXXI)

Ezt a vegyületet 4-[ (2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo [4,5-b] kinolin-7-il) -oxi] -vajsavból és et il-4-piperidin-karboxi! á tból a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő, op. 251—253°C. Elemi analízis a C22H26N405 összegképletre: számított: C: 61,96%; H: 6,15%; N: 13,14%; talált: C: 61,78%; H: 6,13%; N: 13,10%.

NMR (DMSO-d6): delta 1,18 (3H, t, J=7 Hz, OCH2CH3), 1,35—1,90 (7H, m, gyűrű C£J2),

2,02 (2H, m, OCH2CH2), 2,50 (2H, m, CH2CON), 2,74 és 3,10 (2H, t, J= 12 Hz, a CH2NCH2 hidrogének közül egy-egy), 3,88 és

4,31 (2H, d, J=12 Hz, a QH2NCii2 hidrogének közül egy-egy), 4,03-4,09 (4H, m, OCH^),

7,17 (1H, dd, J=9 Hz, J’=2 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás H), 7,33 (1H, d, J= =2 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás ü),

7,53 (1H, s, az NHCO-csoporthoz orto-helyzetű aromás H), 7,71 (1H, d, J=9 Hz, az -O-hoz meta-helyzetű aromás H), 10,95 (1H, s, NHCO) és 11,37 (1H, s, NHCO).

30. példa

N-Ciklohexil-N-metil-4- [ (2,3-dihidro-2-oxo-1 H-imidazo [4,5-b] kinolin-7-il ) -oxi] - bután - amid (XXXII)

19,5 g (45 mmól) 5-[ [5-[3-[ (ciklohexil- met il-a minő) -karbonil] -propoxi] -2-nitro-fenil] -metilén] -imidazolidin-2,4-dion - hidrát 500 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 2 g, 10%-os, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4,12.105 Pa nyomáson kisnyomású hidrogénező készülékben hidrogénezzük. 18 óra eltelte után az elegyet kieselguhron át szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 400 ml forró metanolban feloldjuk és részletekben 10 g (39 mmól) jódot adunk hozzá 15 perc alatt.

41

22

Az elegyet 15 percig forraljuk, majd vákuumban kb. 75 ml-re bepároljuk és kb. 400 m! 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal hígítjuk, így keki színű csapadékot kapunk. Etil-acetátból való átkristályosítás után 5 g (28%) cím szerinti vegyületet különítünk el, amelyet 10% hidrogén-kloridot tartalmazó metanolban oldunk, dietil-éter hozzáadására csapadék keletkezik, amelyet elkülönítve 4,78 g (87%) részlegesen hidratált N-ciklohexil-N-metil-4- [ (2,3-dihidro-2-oxo-1 H-imidazo [4,5- -b] kinolin-7-il) -oxi] -butánamid-hidrokloridot kapunk, amely 198—201°C-on olvad.

Elemi analízis a C21H26N4O3-HCl-0,4 H20 összegképletre:

számított: C: 59,19%; H: 6,58%; N: 13,15%; H20: 1,69%;

talalt: C: 59,27%; H: 6,42%; N: 12,91%;

H O: 1,44%.

NMR (DMSO-dg) : delta 0,80—2,30 (12H, m, CH2), 2,55 (2H, m, CH2CO), 2,72 és 2,83 (3H, szingulettek, NCH3), 3,65 ( 1H, m, NCH),

4,12 (2H, t, J=6 Hz, OCH2), 7,26 (1H, dd, J=9 Hz, J’=3 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás Íl), 7,48 (1H, d, J=3 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás H), 7,81 (1H, s, az NHCO-csoporthoz orto-helyzetű aromás H),

7,96 (1H, d, J=9 Hz, az-O-hoz -meta-helyzeta aromás H), 10,55 (1H, bs, NH), 11,68 (111, bs, NH).

31. példa

N-Ciklohexil-N-metil-4- [ (2,3-dihidro-l -metil-2-oxo-1 H-imidazo [4,5-b] kinolin-7-il)-oxi] -butáramid (XXXIII)

9,5 g (21 mmól) N-ciklohexil-N-metil-4- - [4 [ (1 -metil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-ilidén) - -4-nitro-fenoxi]-butánamid 250 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 4,12.105 Pa nyomáson 1 g, 10%-os, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében kisnyomású hidrogénező készülékben hidrogénezzük. 18 óra eltelte után további 0,5 g katalizátort adunk hozzá és a hidrogénezést 23 órán át folytatjuk. Az elegyet kieselguhron át szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a'maradékot 200 ml metanolban oldjuk. Kis részletekben 5 g jódot adunk hozzá 5 perc alatt, és az elegyet 10 percig forraljuk, majd kb. 50 ml-re bepároljuk. Ezután 100 ml 10%-os ná'rium-tioszulfát- és 100 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Szilárd anyagot kapunk, amelyet diklór-metánban oldunk, szűrünk és dietiléterrel hígítjuk az oldatot. így részlegesen hidratált formában 4,50 g (53%) N-ciklohexil-N-metil-4- [ (2,3-dihidro-l -metil-2-oxo-1 H-imidazo [4,5-b] kinolin-7-il)-oxi] -butánarrűdot kapunk, amely 218—220°C-on olvad. Elemi analízis a C22H28N4O3.0,4 H20 összegképletre *

számított: C: 65,46%; H: 7,19%; N: 13,88%; H O: 1,79% ;

talált: C:65,07%rH: 6,87%; N: 13,74%;

H20: 0,58%.

42

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65