197570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazokinolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197570 A találmány tárgya eljárás gyógyhatású és a biológiai folyamatokat befolyásoló tulajdonságú heterogyürűs szénvegyületek előállítására. A találmány tárgyát közelebbről új 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-imidazo [4,5-b] kino I in i l - -éter-származékok alkotják, amelyek íoszfodiészteráz gátlók, vérlemezke aggregáció ellen hatnak és kardiotóniás szerek. Az elfogadott nomenklatúra szerint az alap heterogyűrüs szerkezetet l ,3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b]kinolin-2-onnak nevezhetjük. Aránylag kevés 1,3-dihidro-2H-imidazo - [4,5-b] kinolin-2-on szerkezeti részt tartalmazó vegyület ismert, ezek közül például a következőket említhetjük. Kozák és munkatársai az (1) képletű, helyettesítetlen 1,3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b]kinolin-2-ont írják le (Bull. Intern. Acad. Polanaise, 1930A, 432—438; C.A. 25, 5400). Musial (Roczniki Chem., 1951, 25, 46—52; C.A. 1953, 47, 4885f) az (1) képletü vegyület 1,3-származékait állította elő, amelyek a (2) általános képletnek felelnek meg (R1 brómatom, nitro- vagy aminocsoport, R2 hidrogén- vagy brómatom). Fryer és munkatársai (J. Org. Chem. 1977, 42, 2212—2219) a (3) képletű 3,7,9-triszubsztituált vegyületről számoltak be. Reid és munkatársai a (4) képletű 1,3-difenil-származék szintézisét írják le (Chem. Bér. 1956, 89, 2684—2687). A fentebb említett irodalmi helyeken, ahol kémiai természetű munkákról számolnak be, az 1,3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on szerkezetű vegyületekkei kapcsolatban nem tesznek említést a gyógyászat területén való hasznosságról. Az (5) képletü tetrahidroimidazo [2,1-b] - kinazolin-2-on különböző származékainak vizsgálták a lemezke aggregáció gátló és kardiotóniás tulajdonságait. Például BeverungJr. és munkatársai a 3 932 407 számú amerikai .egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a tetrahidroimidazo [2,1 -b] kinazolin-2-on csoportból egy sor vegyületet leírnak, amelyek vérlemezke aggregáció gátló és/vagy magas vérnyomás ellenes és/vagy bronchodilátor szerként használhatók. Az anagrelide-t (6), amely a Beverung, Jr. és munkatársai sorozatának egy különösen előnyös tagja, széles körben, így például J.S. Fleming és munkatársai (New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, 277—94 oldal, New York (1983)) tanulmányozták. Chodnekar és munkatársai a 4 256 748 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy sor tetrahidroimidazo[2,1-b] kinazolin-2-onról számolnak be, amelyek a (7) általános képlettel jellemezhetők, és a vegvületek gátolják a vérlemezke aggregációt és kardiotóniás hatásúak. A Chodnecker vegyületek jellemző képviselője az RO 15—2041 jelű vegyület (R4 metilcsoport, R3 hidrogénatom, R2 6-helyzetű metilcsoport, R7 7-helyzetü brómatom) és az RO 13—6438 1 jelű vegyület (R4 metilcsoport, R3 hidrogénatom, R2 6-helyzetű metilcsoport, R] hidrogénatom). Jones és munkatársai a 4 490 371 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-2-on-származékok egy másik csoportját ismertetik, amelyek mint gyűrűs AMP foszfodiészteráz gátlók, trombogén szerekként használhatók. Ezek között szerepel a (8) képletü amid, amelynek azonosítási száma RS82856. Jones és munkatársai a 153152 számú európai szabadalmi leírásban további, (9) általános képletű tetrahidroimidazo [2,1-b] kinazolin-2-onokról számolnak be, amelyek szintén mint gyűrűs AMP foszfodiészteráz gátlók antitrombogén szerekként használhatók. A találmány a legtágabb értelemben véve egy sor új 2,3-dihidro-2-oxo-imidazo [4.5-b] kinolinil-származék előállítására vonatkozik, amelyek értékes farmakológiai tulajdonságaik következtében különösen hasznos kardiotóniás szerek és/vagy foszfodiészteráz gátlók és az emlősök vérlemezkéinek aggregációját gátolják. Az (I) általános képlet a találmány szerinti vegyületeket és a gyűrű számozását mutatja. A képletben R, hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom, Alk l—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, Y jelentése hidroxilcsoport vagy annak 1—4 szénatomos alkánsavval képezett észtere, ilkoxicsoport, amely az Alk alkiléncsoporttál együtt 2—8 szénatomot tartalmaz, hidroxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, fenil-szulfonil-csoport,-COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport, -CO-NR4R5 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, I—4 szénatomos alkilcsoport, ciklohexilcsoport,-CH2-COORfi általános képletű csoport ahol R6 1—4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, adamantilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R4 és R5 együtt morfolincsoportot, adott esetben -COOR7 csoporttal helyettesített piperidinilcsoportot —ahol R7 1—4 szénatomos alkilcsoport- vagy 4-fenil-piperazinilcsoportot képez; egy (a) általános képletű csoport, amelyben R8 1—4 szénatomos alkilcsoport; 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
