197570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazokinolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197570-CH(OH)-CH2-NHR8 általános képletü csoport, ahol R8 1—4 szénatomos alkilcsoport; egy (b) általános képletű csoport, ahol R9 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport. A találmány körébe tartozik továbbá olyan, főként foszfodiészterád-gátló, a vérlemezkék aggregációját gátló és kardiotóniás hatású gyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2, Alk és Y jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel — tartalmaznak, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében. A leírásban a „halogénatom“ vagy „haló“ kifejezés fluor- és jódatomot, legelőnyösebben bróm- és klóratomot jelöl. Az „1—4 szénatomos alkilcsoport“ 1—4 szénatomos telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-láncot, így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil- és terc-butil-csoportot jelent; néhány csoportot elfogadott szimbólumokkal jelölünk, pl. Me= =CH3, Et=C2H5 stb. Az „1—4 szénatomos alkoxicsoport“ olyan étercsoportokra utal, amelyek a fentebb meghatározott 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazzák. Ilyen csoportok a metoxi-, etoxi-, izopropoxi-terc-butoxi-csoport és hasonlók. Az „Alk“ kifejezés 1—8 szénatomos egyenes vagy elágazó telített szénhidrogénláncból levezethető csoportot jelent. A „3—7 szénatomos cikloalkilcsoport“ és az „5—7 szénatomos cikloalkilcsoport“ olyan telített alifás gyűrűre vonatkozik, amely a megadott számú szénatomot tartalmazza. Ilyen csoportok például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport. Az Y jelentésében a „hidroxilcsoport“ olyan helyettesítőt jelöl, amely karbonsavval észterré alakítható. A sav bármely 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás sav, így például hangyasav, ecetsav, propánsav, vajsav. Y jelentésében az „alkoxicsoport“ kifejezés az „Alk“ csoporttal kombinációban olyan alkoxi-alkil-csoportra utal, amelyben á szénatomok száma 2-től 8-ig változik, és adott esetben, amikor a szénatomok száma 3 vagy több, elágazó láncú is lehet. Ilyen csoportok például a metoxi-metil-, etoxi-metil-, etoxi-etil-, propoxi-etil-, izopropoxi-etil-, n-heptil-oxi-etil-, n-butoxi-butil-, izobutoxi-butil-, n-heptil-oxi-butil-csoport és hasonlók. A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket és gvógyászatilag elfogadható sóikat savaddíciós sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy •w egy (II) általános képletű helyettesített hidantoint, a képletben Alk, R,, R2 és Y jelentése a fenti, redukálunk, és szükséges esetben a redukált terméket oxidálószerrel, például jóddal kezeljük; és kívánt esetben 3 — egy (III) általános képletü vegyületet, a képletben Alk, R, és R2 jelentése a fenti, (I) általános képletű amiddá vagy észterré alakítunk, vagy — egy (IV) általános képletü vegyületet, a képletben Alk, R, és R2 jelentése a fenti és R3 kevés szénatomos alkilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben Y karboxilcsoport, azaz (III) általános képletü vegyületté hidrolizálunk, — egy (V) általános képletü vegyületet, a képletben Alk, R, és R2 jelentése a fenti, egy 1—4 szénatomos alkánsavval vagy 7— 12 szénatomos aril-alkánsavval észterezünk, — egy (I) általános képletü vegyületet, amelyben Y egy ketont oxocsoportja, a megfelelő alkohollá redukálunk; — egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y (a) általános képletű csoport, a megfelelő, azaz Y helyén -CH (OH) CH2NHR8 általános képletű csoportot tartalmazó aminoalkohollá alakítunk. Az (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló reakciókat az alábbiakban ismertetjük. 1. reakcióvázlat: egy (II) általános képletű helyettesített hidantoint redukálunk és a redukált terméket oxidálószerrel kezeljük. A reakciót szokásos kémiai vagy kataütikus eljárásokkal valósítjuk meg. Például a (II) általános képletű hidantoinokat Kozak és munkatársai szerint (ld. fentebb) hidrogén-jodiddal vörös foszfor jelenlétében kémiailag redukáljuk. A katalitikus hidrogénezés azonban különösen előnyös, és átmeneti fémkatalizátor, előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, megfelelő, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre. A redukciót szobahőmérsékleten végezzük, és amikor a hidrogénfelvétel lényegében teljes, a reakcióelegyet felmelegítjük és szűrjük, vagy adott esetben kb. 100°C-ra melegítjük és 1—4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük. Néhány esetben a szűrlet bepárlásakor kapott maradék főképpen a kívánt (I) általános képletű vegyületből áll, amely a keletkezett termék gyors ciklizálódása és a kondenzált kinolin-gyűrűrendszerré való aromatizálódása következtében keletkezik. Más esetekben a maradék anyag főként a gyűrűbe nem záródott (IP) általános képletű amino-ketont tartalmazza, a képletben R,, R2, Alk és Y jelentése a fenti, vagy a (IP) általános képletü 1,3,9,9a-tetrahidrokinolin közbenső terméket tartalmazza, amely a (IP) vegyület gyürűzárásakor képződik, a képletben R,, R2 Alk és Y jelentése a fenti. További lehetőség, hogy a maradék termék elsősorban a (IP) és (IP) általános képletű közbenső termékek keverékéből és a kívánt I általános képletű vegyületből áll. Anélkül, hogy elmélethez kötve lennénk, a (II) általános képletű nitro-hidantoinok I általános képletű vegyületté alakulásáról azt gon-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
