197569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8alfa-acil-amino-ergolin és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197569 játszatjuk le. A sav-imidazolidoknak — amelyek a megfelelő karbonsavakból N,N-karbonil-diimidazollal állíthatók elő — (II) képlett! vegyületekkel végbemenő reakcióját előnyösen valamilyen oldószerben — így tetrahidrofuránban vagy etanolban — például az oldat forráspontján végezzük. Az amino-ergolinok a karbonsavakkal propán-foszfonsav-anhidrid segítségével is kondenzálhatok. A b) eljárás végrehajtása során a klórozást vagy brómozást ismert módszerekkel végezhetjük. A halogénezés céljára a szokásos halogénezőszereket — így N-halogén-szukcinimideket, a klórozásra különösen szulfuril-kloridot, a brómozásra különösen pirrolidon-hidrobromid-perbromidot használhatunk. Oldószerként közömbös folyadékokat, így diklór-metánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. A c) eljárás végrehajtása során az indolszármazékok alkilezésének szokásos módszereit használhatjuk, így alkilezőszerként egy R’,X általános összetételű alkilezőszert — ahol R’, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és X a reakció során kilépő csoportot, így klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy valamilyen szerves szulfonsav maradékát, például metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot jelent. Ezt az N-alkilező reaciót célszerűen valamilyen közömbös szerves oldószer — például dimetil-szulfoxid — jelenlétéhen játszatjuk le. A reakcióhoz célszerűen bázisos kondenzálószert, például kálium-hidroxidot alkalmazunk. A (II) általános képletű kiinduló anyagok ismertek, vagy ismert eljárással, például az alább következő példákban leírt eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő. Az (I) képletű ergolinszármazékok szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában különíthetők el. Az így kapott szabad bázisok savaddíciós sóikká alakíthatók és viszont. Gyógyászati alkalmazás céljára a szervetlen savakkal — például sósavval — vagy szerves savakkal — például fumársavval — képzett, terápiás szempontból alkalmas savaddíciós sók használhatók. Az (I) képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik állatkísérletekben érdekes farmakodinamiás tulajdonságokat mutatnak, s így gyógyszerként alkalmazhatók. Az (I) képletű, találmány szerinti vegyületek és sóik kitűnnek a prolaktin-elválasztást gátló hatásukkal. E hatás kimutatható például hím patkányon az alapértékű (basalis) prolaktin-elválasztás gátlásával. E gátlás E. Flückiger és munkatársai [Experientia 34, 1330 (1978)] módszerével határozható meg. E vizsgálati módszer alkalmazása során a találmány szerinti vegyületek szubkután adagolással 0,0005 és 0,5 mg/testsúly-kg közötti dózistartományban hatásosak. A találmány szerinti vegyületek, különösen az (la) képletű vegyületek és azok gyógyá3 szati szempontból alkalmas savaddíciós sói gátolják továbbá a luteinizáló hormon (LH) elválasztását is. Az LH hormon elválasztásának e gátlását a következő vizsgálati módszerrel mutathatjuk ki [lásd M. Marko és D. Römer: Life Sociences 33, 233 (1983)]. 200—250 g testsúlyú nőstény patkányok számára — amelyek ciklusa szabályszerű, négynapos — vizsgálandó anyagot a proösztrus időszakában 13.00 és 16.00 órakor adagoljuk. A következő reggel az állatokat leöljük, a petevezetéket sztereomikroszkóp alatt megvizsgáljuk, és a petéket megszámoljuk. Az ovulációt csak akkor tekintjük gátoltnak, ha egyetlen petét sem találunk. Ezután minden egyes kezelt csoport esetére kiszámítjuk a még jelen lévő peték számának középértékét, és így megállapítjuk azt a dózist, amely 50%-os gátlást idéz elő: ez az ED50 érték. E vizsgálati módszer alkalmazása során a találmány szerinti vegyületek szubkután adagolással 0,05 és 10 mg/testsúly-kg közötti dózistartományban hatásosak. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek, különösen az (Ib) képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sói apomorfin-antagonista hatást is mutatnak. E hatás von Janssen és munkatársai [Arzneimittelforschung, 10, 1003 (I960)] által leírt módszerrel mutatható ki. Az (Ib) képletű vegyületek már 0,032 mg/ /testsúly-kg (a következőkben mg/kg) menynyiség szubkután adagolása után több órán át gátolják a 10 mg/kg mennyiségben szubkután úton adagolt, apomorfin kiváltotta sztereotip rágcsálást. Ehhez meg kell jegyezni, hogy a fentiekben említett vizsgálati módszerrel kimutatható, prolaktin-elválasztást gátló hatás dopamin-agonista aktivitásra utal. Az (Ib) képletű vegyületeknek a fentebb említett vizsgálattal kimutatható apomorfin-antagonista hatása dopamin-antagonista hatásra mutat. így a találmány szerinti vegyületekre — különösen az (Ib) képletű vegyületekre — dopamin-receptorokra kifejteit agonista-antagonista hatásspektrum jellemző. A találmány szerinti (I) képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik a prolaktin-elválasztást gátló hatásuk alapján olyan betegségek kezelésére használhatók, ahol a prolaktin-tiikör (a prolaktin vérszintje) csökkentése kívánatos; például a tejcsorgás (galactorrhoza) — beleértve a szülés utáni tejcsorgást is — kezelésére, valamint a prolaktin-elválasztástól függő menstruációs zavarok — például a menstruáció elmaradása (amenorrhoea) — kezelésére, továbbá a tejelválasztás (lactatio), többek között a szülés utáni vagy valamilyen beteges tejképződés gátlására, valamint férfiak és nők ivarmirigyeinek a kórosan magas prolaktin-vérszint következtében fellépő csökkent működésének és prolaktinomáknak a kezelésére használhatók. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
