197569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8alfa-acil-amino-ergolin és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197569 A találmány szerinti (1) képletü vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik dopamin-agonista hatásuk következtében a dopamin-receptort stimuláló szerekként például a Parkinson-kór kezelésére is felhasználhatók. Az (I) képletü vegyületek, különösen az (la) képletü vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik LH-szekréciót gátló hatásuk alapján olyan megbetegedések kezelésére használhatón, amely ek oka az LH-elválasztástól, vagy ennek az elválasztásnak fiziológiai szabályozásától függ: ezért prosztata-túltengés (prostata-hypertrophia) és a menstruáció fiziológiás elmaradásával (a menopauzával) kapcsolatos tünetcsoport, vagy ezzel kapcsolatos hőhullámok (vértolulás), valamint emlő- és prosztatakarcinómák kezelésére alkalmazhatók. Az (I) képletü vegyületek, különösen az (lb) képletü vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik apomorfin-antagonista hatásuk következtében neuroleptikumokként például a szkizofrénia kezelésében értékesíthetők. Megjegyezzük továbbá, hogy amennyiben a prolaktin-elválasztást gátló hatást apomorfin-antagonista hatás kíséri, például az (Ib) képletü vegyületek esetében, akkor az adott vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik a prolaktin-elválasztás gátlására különösen kedvezően alkalmazhatók, mert belső elválasztási (endokrinológiai) szempontból hatásos dózistartományukban a nem kívánt mellékhatások (például a hánytató hatás) valószínűsége csekélyebb. A fentebb kifejtett alkalmazások céljára megfelelő adag magától értetődő módon változik az alkalmazásra kerülő vegyület, az adagolás módja és a kívánt terápiás cél szerint. Általában kielégítő eredményeket érhetünk el, ha az (I) képletü vegyületeket az alábbi napi dózisokban adagoljuk: 1 ) prolaktin-elválasztást gátló és dopamin-agonisía hatás céljából körülbelül 0,0007 mg/ /kg-tól körülbelül 0,07 mg/kg-ig terjedő dózistartományban; 2) lutenizáló hormon (LH) elválasztásának gátlása céljából körülbelül 0,015 mg/ /kg-tól körülbelül 0,15 mg/kg-ig terjedő dó-, zistartományban; és 3) neuroleptikus és apomorfin-antagonista hatás céljából körülbelül 0,015 mg/kg-tól körülbelül 0,6 mg/kg-ig terjedő dózistartományban. Nagyobb emlősállatok esetében az előbbiek szerint a megfelelő napi adag a következő: 1 ) prolaktin-elválasztást gátló és dopamin-agonista hatás céljából körülbelül 0,05 mgtól körülbelül 5 mg-ig; 2) LH-elválasztást gátló hatás céljából körülbelül 1 mg-tól körülbelül 10 mg-ig, és 3) neuroleptikus és apomorfin-antagonista hatás céljából körülbelül 1 mg-tól körülbelül 40 mg-ig. 5 4 E napi dózist célszerűen kisebb adagolási egységekben, naponta 2—4 alkalommal, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagoljuk. A különböző alkalmazási célokra megfelelő adagolási egységek tehát 1) körülbelül 0,01 mg-tól körülbelül 2,5 mg-ig; 2) körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 5.0 mg-ig; és 3) körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 20.0 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti hatóanyagot terápiás szempontból alkalmas hígító- vagy vivőanyagokkal együtt. Az (I) képletü vegyületeket szabad bázisokként, vagy azok gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóinak az alakjában enterálisan (például orálisan, így tablettákban vagy kapszulákban) vagy parenterálisan (például injekciós oldatokban vagy szuszpenziókban) adagolhatjuk. A találmány azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek egy (I) képletü vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sóját tartalmazzák. E gyógyszerkészítmények — például tabletták vagy oldatok — a szokásos vivő- és segédanyagok felhasználásával ismert módon állíthatók elő. A találmány körébe tartozik az (I) képletű vegyületek vagy azok gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóinak gyógyszerként, különösen LH-gátló vagy dopamin-agonista prolaktin-elválasztást gátló szerekként, valamint apomorfin-antagonista neuroleptikumokként való alkalmazása is. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg, ezek az értékek nem korrigáltak. 1. példa 8a-Benzoil-amino-6- (n-propil) -ergo I in--hidrobromid előállítása (példa az a) eljárás alkalmazására) 3.0 g 8cc-amino-6- (n-propil) -ergolinnak 100 ml dikiór-metán és 2,0 ml trietil-amin elegyével készített szuszpenziójához keverés közben 5—10°C hőmérsékleten 1,4 ml benzoil-klorid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, utána a r reakcióelegyet 15—20 órán át 20°C hőmérsékleten tovább keverjük, és ezt követően előbb két ízben 25 ml 2 n nátronlúggal, majd. vízzel alaposan kimossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és a szúrletet gondosan bepároljuk. A világosbarna, habszerű maradékot etanolban oldjuk, és ekvivalens mennyiségű jégecetes hidrogén-bromid-oldat hozzáadásával leválasztjuk a kristályos hidrobromid-sót. E sót etanol és 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
