197569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8alfa-acil-amino-ergolin és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197569 A találmány tárgya eljárás új 8a-acil-amino-ergolin-szá"mazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 8a-ergolin-származékok igen fontos vegyületosztályt, képviselnek, amelynek tagjai különböző biológiai hatásokat mutatnak, és terápiásán alkalmazhatók, fgy például a 2 530 577 és a 2 656 344 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratok olyan 8a-szubsztituált ergolinszármazékokat ismertetnek, amelyek 8a-helyettesítői — többek között — az aminocsoport származékai, közöttük acil-amino-csoportok és ezek szerkezeti rokonai. A fenti közrebocsátási iratok szerint e vegyületek dopaminerg és prolaktin-gátló hatást mutatnak. A találmány tárgya eljárás a 8a-acil-amino-ergolin-származékok olyan új vegyületcsoportjának előállítására, amelyek biológiai hatákonysága és hatásspektruma különösen érdekes és előnyös. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű 8a-acil-amino-ergolin-származékok és azok savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik. Az (I) képletben — R, hidrogénatom vagy l-4 szénatomos alkiI- csoportot jelent; R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metilcsoport; R3 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent; és R4 jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport; adamiantil-csoport; adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben 1-3 szénatomos alkíl-tio-csoporttal, trifluor-metil-, hidroxil- vagy nitrocsoportta! vagy (1-3 szénatomos) alkil-amino-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport; vagy a kétértékű —0-CH2-0— vagy —0-(CH2)2 -csoporttal a benzolgyűrű két szomszédos szénatomján szubsztituált fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R, és R2 jelentése hidrogénatom, és R3 metilcsoportot jelent, akkor R4 jelentése csak tercier-butil-csoporttól eltérő lehet. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek. Az (la) képletben: R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott; R’3 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport; és R’4 jelentése: a) 3-7 szénatomos alkilcsoport vagy b) adott esetben egy- vagy két-szénatomos alkil- vagy egy-, vagy két-szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy- vagy két-szénatomos alkil-tio-, hidroxil- vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; vagy a kétértékű —0-CH2-0— vagy —O-(CH2)2-csoporttal a benzolgyürű két szomszédos szénatomján szubsztituált fenilcsoport. 1 Az (1b) képletben: R'2 jelentése klór- vagy brómatom vagy metilcsoport; és R ‘4 jelentése 3-7 srénatomos alkilcsoport vagy adamantilcsoport. Az (I), (la) és (Ib) képletekben az összes aikilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az (la) képletben előnyösek az egyes betűszimbólumok alábbi jelentései és azok kombinációi: 1. R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsocsoport, különösen hidrogénatom; 2. R2 jelentése hidrogénatom; 3. R3 jelentése 3-5 szénatomos alkil-, különösen n-propil-csoport; R4 jelentése a fentebb b) alatt meghatározott, különösen adott esetben metoxivagy metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport vagy adott esetben nitro-, hidroxil- vagy metil-tio-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, vagy —0-CH2-0—csoporttal két szomszédos szénatomján szubsztituált fenilcsoport. Az (Ib) képletben előnyösek az egyes betüszimbólumok alábbi jelentései és azok kombinációi: 1. R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen hidrogénatom; 2. R“4 jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport, különösen 3-7 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport, elsősorban tercier-butil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott — egy R4C02H általános képletű karbonsavval — ahol R4 jelentése a fentiekben meghatározott — vagy e karbonsav valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy b) olyan (I) képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése klór- vagy brómatom, egy (I) képletű vegyületet — ahol R2 jelentése h drogénatom — klórozunk vagy brómozunk, vagy c) olyan (I) képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (I) képletű vegyületet — ahol R, jelentése hidrogénatom — 1-es helyzetben N-alkilezünk, és az így kapott termék adott esetben valamilyen savaddíciós sójává alakítjuk. Az a) eljárás a savamidpak aminokból és karbonsavakból (vagy e karbonsavak reakcióképes származékaiból) történő előállításának általánosan ismert módszereivel hajtható végre. A karbonsavak reakcióképes származékaiként a savak halogenidjei, különösen a savklorid, vagy a savak imidazolid-származékai alkalmazhatók. A savkloridoknak (II) képletű vegyületekkel végbemenő reakcióját előnyösen valamilyen bázis — így triel il-a min vagy Hünig-bázis — jelenlétében 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
