197566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-benzimidazolil-alkil-tio-szulfinil és szulfonil származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197566 zist, így nátrium-hidridet, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy szerves bázist, például 'trietil-amint. A célszerű reakcióhőmérséklet 15 és 35°C között van, a reakcióidő 1—24 óra. Azokat a vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése R2 jelentésétől eltérő, két szerkezeti izomer formájában kapjuk, az izomereket frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással különítjük el egymástól. A reakciókörülményektől és a kiindulási anyagoktól függően az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy só formájában kapjuk. A kapott sót bázis, így például alkálifém-karbonátok vagy ioncserélő anyagok segítségével szabad bázissá alakíthatjuk át. A szabad bázist szervetlen vagy szerves sav segítségével sóvá alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen az A eljárással állítjuk elő; a kapott szulfidvegyületeket az i és ii eljárással szulfoxiddá oxidálhatjuk; az utólagos alkilezést vagy acilezést a iv, illetőleg az v eljárással végezhetjük el. A (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert vegyületekből, ismert eljárással állíthatók elő. így például a (II) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva, ezen vegyületeket alfa-merkapto-alkánsavakkal reagáltatva állíthatjuk elő [Milner E. S. jun.,. Synder S. és Joullié M.M: J. Chem. Soc. 4151 (1964 ) ; Lochou P. és Schoenieber J.: Tetrahedron 32, 2023 (1976) ] ; vagy másik megoldásként a (II) általános képletű vegyületek előállíthatok alfa-hidroxi-alkánsavakkal való reakcióval; és az ezt követően, tozil-kloriddal, mezil-kloriddal vagy tionil-klóriddal végzett kezeléssel [Siegart W.R. és Day A.R.: J. Am. Chem. Soc. 79, 4391 (1957)]. Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (III) általános képletű vegyületeket tio-glikolsavval vagy tio-glikolsav-alkil-észterrel reagáltatunk az esetben, ha Z2 jelentése leszakadó csoport — ahogy ezt az A eljárásnál említettük, vagy Z2 jelentése hidrogénatom, ez utóbbi esetben Y jelentése N — O csoport. [Hershenson F. M. és Bauer L.: J. Org. Chem. 34, 655 (1969)]. Az (V) általános képletű vegyületek előá11 íthatók Z2 helyében SH képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből kiindulva is, ez esetben a vegyületeket klór-ecetkav-alkil-észterrel vagy bróm-ecetsav-alkil-észterrel kell reagáltatni bázikus közegben. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1 1. Példa A eljárás: 2-(2-benzimidazolil-metil-tio) - pirimidin előállítása 10,0 g (0,06 mól) 2-klór-metil-benzimidazolt adunk 6,7 g (0,06 mól) 2-merkapto-piri-5 midinnek és 2,4 g (0,06 mól) nátrium-hidroxídnak 200 ml etanollal és 20 ml vízzel készült ('legyéhez. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vízzel felvesszük, háromszor 50—50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátriv.m-szulfáttal szárítjuk, majd 40 ml térfogatra betöményítjük; ebből 10,2 g (70%) cím szerinti vegyület kristályosodik ki. Op.: 154—155°C. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. és 2. táblázatban felsorolt vegyületeket. 2—18. és 21 —26. példák Az 1. és 2. táblázatban szereplő, 2 —12, 14—18. és 21 —26. számú példák vegyületeit az A vagy a C eljárással állítottuk elő. A 6 -10. és 21 —26. számú példák vegyületeit a B eljárással is előállítottuk. 6. Példa B eljárás 5,6-dimetil-2-(2-piridil-tio - metil)-benzimidazol előállítása 3,84 g (0,02 mól) 5,6-dimetil-2-merkaptometil-benzimidazolt és 1,9 g (0,02 mól) piridin-N-oxidot 50 ml ecetsavanhidridben 100°C hőmérsékleten 4 óra hosszat hőkezelünk. Ezt követően az ecetsavanhidridet lepároljuk, a maradékot acetonnal felvesszük, az elegyet szűrjük, majd 20 ml-re betöményítjük. Ebből az oldatból 2,6 g (48%) cím szerinti vegyület kristályosodik ki. Az A eljárásnál kapott vegyülettel azonos terméket kapunk; az azonosítási adatokat az 1. és 2. táblázat tartalmazza. 10. Példa C eljárás 5-benzoil-2-(2-piridil-tio-metil) - benzimidazol előállítása 8,45 g 2-(2-piridil-tio) -ecetsavat (0,05mól) és 10,6 g 4-benzoil-l,2 - fenilén - diamint (0,45 mól) 100 ml 4n sósavval elegyítünk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napig forraljuk. Ezt követően az elegyet hagyjuk lehűlni, majd ammónia-oldattal semlegesítjük. Az oldatot 100—100 ml etil acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fáz st nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, má d 125 ml térfogatra betöményítjük. Ebből az oldatból 11,7 g (68%) cím szerinti vegyület kristályosodik ki. A kapott termék az A eljárással kapottal azonos; az azonosítási adatokat az 1. és 2. táblázat tartalmazza. 22. Példa C eljárás 5-metoxi - 2-(4-metil-2-piridil-tio-metil)-benzimidazol előállítása j0,6 g 2-(4-metil-2-piridil-tio)-ecetsavas-etil észtert (0,05 mól) és 8,8 g (0,05 mól) 4- mrtoxi-1,2-feni lén -diamin -sósav as sót 400 ml 6n sósavhoz adunk, az elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napig hő6 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
