197566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-benzimidazolil-alkil-tio-szulfinil és szulfonil származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197566 megadottal azonos — sztöchiometrikus menynyiségü oxidálószerrel oxidálunk; ily módon Z helyében szulfinilcsoportot. (S—*0) tartalmazó (I) általános képletíí vegyületeket kapunk; a képletben X, Y és R, — R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos. A kénatomnak szulfinilcsoporttá való oxidációját célszerűen hidrogén-peroxiddal, persavval, így például m-klór-perbenzoesavval, salétromsavval, nátrium-perjodáttal, krómsavval, mangán-dioxiddal, klórral, brómmal vagy szulíuril-kloriddal végezhetjük. Oldószerként használhatunk ecetsavat, továbbá alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt, klórozott oldószereket, mint például metilén-kloridot vagy kloroformot. Az oxidációt —70 és 50°C közötti hőmérsékleten, célszerűen —20 és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek optikai izomerek vagy racemátok formájában keletkeznek, a felhasznált kiindulási anyagtól és az eljárástól függően. Abban az esetben, ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, két asszimetria-centrum lehet jelen; [(a) képletű csoport] ennek következtében racém elegyet kapunk, amit két, tiszta racemáttá különíthetünk el; az elkülönítést kromatográfiás eljárással vagy frakcionált kristályosítással végezhetjük. A kapott racemátokat optikailag aktív savak segítségével enantiomerekké választhatjuk szét; a kapott sókat az oldékonysági különbségek alapján, vagy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással illetőleg mikroorganizmusok segítségével választhatjuk szét. ii eljárás A Z helyében kénatomot tartalmazó (1) általános képletü vegyületeket — a képletben X, Y és R, — R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — két-háromszoros mennyiségű oxidálószerrel kezelve olyan (I) általános képletü vegyületeket kapunk, amelyekben Z jelentése szulfonilcsoport. (0<—S—>0). Oxidálószerként az i eljárásnál leírtakat alkalmazhatjuk. Az oxidációt szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezhetjük. iii eljárás Az R2 és R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket — a képletben X, Y, Z, R, és R4 — R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — kénsav és salétromsav eleggyel nitrálva olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R2 jelentése nitrocsoport, R3 jelentése hidrogénatom és X, Y, Z, R, és R4 — R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos. A nitrálást —5°C és 30°C közötti hőmérsékleten 1—6 óra alatt hajtjuk végre. ív eljárás Az R3 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyü-3 4 leteket — a képletben X, Y, Z, R,, R2 és R4 — R7 jelentése az (1) általános képletnél megadottal azonos — az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből kiinduva állítjuk elő — a képletben a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadottal azonos.E kiindulási vegyületeket alkilezőszerreljgy például dímetil-szulfáttal,dimetil-formamiddal, dimetil-aeetáttal vagy alkil-halogeniddel, célszerűen alkil-kloriddal, alk i I-jód id dal vagy -bromiddal alkilezhetjük. Az alkilezést megfelelő oldószerben, így például alkoholban, mint például metanolban vagy etanolban végezzük; oldószerként alkalmazhatunk ketonokat, így például dimet 1-acetont; továbbá ezen alkoholoknak és acetonoknak vízzel való elegyét; valamint közömbös oldószert, így például toluolt, vagy rprotonos oldószert, mint dimetil-formamidot. A reakciót előnyösen megfelelő bázisban végezzük (kivéve azt az esetet, amikor oldószerként dimetil-formamidot vagy dimetilacetált használunk), bázisként használhatunk szervetlen bázist, így kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, vagy valamely szerves bázist, így például tercier-amint. Az alkilezést szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten végezzük (egészen az oldószer forráspontjának hőmérsékletéig felmehetünk), mintegy 2—24 óra alatt. A műveletet végezhetjük két fázisos rendszerben is, ekkor az alkilezéshez fázistranszíer-katalizátort, így például kvaterner ammóniumsót, célszerűen tetrabutit-ammónium-szulfátot alkalmazunk. Azoknál a vegyületeknél, amelyek képletében R, jelentése R2 jelentésétől eltérő, két szerkezeti izomer képződik, ezen izomereket frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással különíthetjük el. v eljárás Az Rj helyében -CO-R10 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket — a képletben X, Y, Z, R,, R2, R4 — Rio jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből kiindulva (e képletben X, Y, Z, R,, Rj, R4-R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos) állíthatjuk elő. E vegyületeket (VI) általános képletű vegyületekkel — a képletben R10 jelentése a fentiekben megadottal azonos — reagáltatjuk. E reakciót megfelelő oldószerben, így például ketonban, mint dimetil-ketonban, éterben, így például tetrahidrofuránban, ketonoknak vízzel való elegyében, továbbá klórozott oldószerben, így például metilén-kloridban vagy aprotonos poláros oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük. A műveletet előnyösen megfelelő bázis jelenlétében végezzük; bázisként használhatunk szervetlen bá-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 05
