197565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált indolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197565 lén-diklorid — metanol (97:3) elegyet használunk. így lényegében véve tiszta 3-(5-karboxi-pent-1-enil ) -1 -metil-2- (3-piridil )-indolt kapunk, melyet hidrokloriddá alakítunk át. Ezt metanol-éter elegyből átkristályosítjuk és így 3- (5-karboxi-pent-1 -enil) -1 -metil-2- (3- -pírídil)-indol-hidrokiorídot kapunk, melynek olvadáspontja: 163—165°. A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő: 100 ml tömény ecetsavban feloldunk 19,7 ml (21,63 g) fenil-hidrazint és 22 ml (24,23 g) 3-acetil-piridint, majd az oldatot keverés és visszafolyatás közben 4,5 óra hoszszat forraljuk. Ezután az oldatot jeges-vizes hűtőfürdővel lehűtjük és 180 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott csapadékot elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 3-acetil-piridin-fenilhidrazont kapunk. 8,0 g fenti hidrazon és 74,0 g polifoszforsav elegyét keverés közben 1 óra hosszat gőzfürdőn melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 10 percig 135—-140°-ra felmelegítjük, majd840ml vízbe öntjük. A kapott csapadékot elkülönítjük és vízzel mossuk. A terméket 100 ml jeges vízben újból felszuszpendáljuk és a pH-t 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8 értékre beállítjuk. Ezután a csapadékot elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 176—177°-on olvadó 2-(3-piridil)-indolt kapunk. [Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154. old.]. 0—3° hőmérsékleten tartott 10,6 g dimetil-formamidhoz 20 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 3,36 ml foszfor-triklorid-oxidot (foszforoxiklorid). A hozzáadagolás befejezése után ehhez cseppenként 20 ml dimetil-formamidban oldott 6,50 g 2- (3-piridil) -indolt adagolunk 30 perc leforgása alatt olyan ütemben, hogy a reakció-hőmérséklet a 10°-ot ne lépje túl. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, a viszkózus oldatot 35—40°-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat. A reakcióelegyet ezt követően 50 g zúzott jégre öntjük és lassú ütemben hozzáadunk 65 ml vízben oldott 24,4 g nátrium-hidroxidot. Ennek hozzáadása után. vörös-narancsszínű oldatot kapunk, melyet gyorsan a viszszafolyatási hőmérsékletre melegítünk és azt körülbelül 2 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 2 napra hűtőszekrénybe tesszük. A kapott csapadékot elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és a kapott narancsszínű szilárd anyagot 240 ml metanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 2- - (3-piridiI)-indol-3-karbaldehidet kapunk, melynek olvadáspontja: 236—238°. 2,22 g 2-(3-piridil)-indol-3-karboxaldehîd 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt hozzáadunk 3,97 g kálium-karbonátot. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. Ezután egyszerre hozzáadunk 1,56 g jód-metánt és az így kapott szusz17 10 penziót egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a szuszpenziót 100 ml vízzel hígítjuk, a szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 148—150° olvadásponttal rendelkező 1-metil-2- (3-piridil)-indol-3-karba ldehidhez jutunk. 15. Példa 0,51 g 3-(5-karboxi-pent-l-enil)-l-metil-2-(3-piridil)-indolt feloldunk 20 ml abszolút etanolban és ehhez az oldathoz 0,05 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk, majd az elegyet 3 bar nyomás alatt 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot abszolút etanollal trituráljuk és így 117—120° olvadáspontú fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt acetonitrilből átkristályosítjuk és így a 3. példával azonos terméket, nevezetesen 3- (5-karboxi-pentíl ) -1 - -metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, melynek olvadáspontja: 128—130°. 16. Példa Tablettánként 10 mg hatóanyagot tartalmazó 10,000 tablettát állítunk elő az alábbiak 18 szerint: Összetétel 3-(5-Karboxi-pentil)-l-metiI-2-(3-piridil)-indol 100,00 g Laktóz 1157,00 g Kukoricakeményítő 75,00 g Polietilénglikol 6,000 75,00 g Talkumpor 75,00 g Magnézium-sztearát 18,00 g Tisztított víz q.s. Eljárás Az összes port külön-külön átszitáljuk 0,6 mm lyukméretü szitán, majd a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét alkalmas keverőberendezésben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilénglikol 150 ml vízzel készült és forrásban tartott oldatához. A kapott csirizt a porkeverékhez adjuk és szükséges esetben további víz hozzáadása után granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35°-on szárítjuk, majd 1,2 mm lyukméretű szitán áttörjük és 6,4 mm átmérőjű konkáv présszerszámmal tablettákat préselünk. A tabletták a kétféle osztást megkönnyítő rovátkával is el vannak látva. 17. Példa Kapszulánként 25 mg hatóanyagot tartalmazó 10,000 kapszulát az alábbiak szerint lehet előállítani: Összetétel 3- (5-Karboxi-pentil)-l-metil-2-(3-piridil)-indol 250,00 g Laktóz 1650,00 g Talkumpor 100,00 g Eljárás A porokat külön-külön 0,6 mm lyukméretü szitán keresztül átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot egy megfelelő keverőberendezésbe töltjük és abba előbb a talkummal, majd a laktózzal addig keverjük, amíg a keverék 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
