197565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált indolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197565 homogénné válik. Ezt követően No. 3. méretű kapszulákba egyenként 200 mg fenti terméket töltünk egy kapszulatöltő-berendezés segítségével. A találmány szerinti többi vegyületből, így példának okáért az eddigi példákban ismertetett vegyületek közül bármelyikből, hasonló eljárással készíthetünk tablettákat vagy kapszulákat; ezek kb. 10—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. 18. Példa 0,01 mól 7- [o-(N-nikotinoil-N-metil-amino)-fenil]-heptánsav és 2 mólekvivalens kálium-terc-butoxid elegyét 50 ml tetrahidronaftalinban egy éjjelen át, nitrogénatmoszféra alatt, visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután vízzel keverjük, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. Az anyaghoz vizet és metilén-dikloridot adunk és a pH-t 2N sósavval 5 értékre beállítjuk. A metilén-dikloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot acetoriitrilből átkristályosítjuk és így a 3. példával azonos terméket, nevezetesen 3- (5-karboxi-pentil ) -1 -metil-2-(3-piridil ) -indolt kapunk, melynek olvadáspontja: 128— 130°. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: 1,2-Benzo-ciklonon-l -én-3-on-oxim Beckmann-féle átrendezésével l-aza-2,3-benzo-ciklodec-2-én-10-ont állítunk elő [Chem. Bér. 90, 1946. old. (1957)]. 0,50 g 50%-os nátrium-hidrid 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10 ml dimetil-formamidban oldott 2,03 g l-aza-2,3-benzo-ciklodec-2-én-10-ont; a műveletet nitrogénátmoszféra alatt végezzük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5 óra hosszat keverjük, majd cseppenként 1,56 g metil-jodidot adunk hozzá. A hozzáadagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük és éterrel többször extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon N-metil-l-aza-2,3- -benzo-ciklodec-2-én-10-ont kapunk. 1,09 g N-metil-l-aza-2,3-benzo-ciklodec-2-én-10-ont 20 ml 3N nátrium-hidroxid-oldatban 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldatot lehűtjük és 3N sósavval pH = 4 értékre megsavanyítjuk. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 7-(o-(N-metil-amino)-fenil]-heptánsavat kapunk. 50 ml toluolban levő 1,18 g 7- [o-(N-metil-amino)-fenil]-heptánsavhoz és 1,21 g trietil-aminhoz szobahőmérsékleten végzett keverés közben, részletekben hozzáadagolunk 0,89 g nikotinoil-klorid-hidrokloridot. A hoz-19 záadagolás befejezése után a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a szuszpenziót jeges-vizes hűtőfürdővel lehűtjük és a képződött csapadékot elkülönítjük. A terméket kloroformban szuszpendáljuk és újból elkülönítjük. Ilyen módon 7- [o-(N-nikotinoil-N-metil-amino)-fenil] -heptánsavat kapunk. 19. Példa 6,8 ml mennyiségű, 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot 25 ml vízmentes éterben oldunk nitrogénatmoszférában, —40°C-on és 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,58 g 3-bróm-piridin 10 ml vízmentes éterrel készített oldatát. A kapott szuszpenziót —40°C-on 10 percen át keverjük és az alábbiakban leírtak szerint feldolgozzuk, 0,86 g etil-5- (3-indolil)-valerát ( 1.3051723 sz. USA szabadalmi leírás) 20 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához, 10°C-on keverés közben 0,17 ml bróm 20 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát csepegtetjük, 1 óra alatt. A hozzáadás befejezése után a kapott szuszpenziót —40°C-ra nűtiük és kapillárison keresztül a fentiek szerint-kapott 3-lítium-piridin éteres szuszpenzióját adjuk hozzá. A szuszpenziót'az említett hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A szuszpendált szilárd anyagot vákuumszűréssel eltávolítjuk és a szűrletet olajjá töményítjük be. Ezt az olajat 50 ml éterben eloszlatjuk és 25 ml In hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist éterrel mossuk, 3n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 50—50 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres extraktumot nátriqm-klorid-oldatta! mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Az így kapott olajat hidroklorid sóvá alakítjuk át; a kapott termék a 2-(3-piridil) - -3- (5-etoxi-karbonil-pentil) -indol-hidroklorid, amely 145—150°C-on olvad. 20. Példa 12,0 ml mennyiségű, 2 mólos tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldathoz nitrogénatmoszférában 0—5°C-on 20 perc alatt 4,0 g 2- (3-piridil)-indol 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1/2 órán át 0—5°C-on keverjük, majd hozzáadjuk 4,24 g etil-6-bróm-hexanoát 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A szuszpenziót 0—10°C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 1/2 órán át keverjük és jeges vízbe öntjük. A pH-értéknek In hldroklorid-oldattal 7-es értékre való beállítását követően a reakcióelegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot elkülönítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 40% etil-acetát/hexánt alkalmazva, és vízmentes éteres hidrogén-kloriddal hidroklorid-sóvá alakítjuk át. A nyersterméket petroléterrel triturárljuk, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk; ily módon 3- (5-etoxi-karbonil-pentil) -2-(3-piridil) -indol-hidrokloridot kapunk, amely 145—150°C-on olvad. 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ll
