197565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált indolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197565 kapott reakcióelegyet egy óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk. Ezután további 0,10 ml kén-diklorid-oxidot adunk az elegyhez és azt egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót szárazra pároljuk és ilyen módon 3-(5-klór-karbonilrpentil)-5-klór-I-metil-2-(3-piridil) - indolt kapunk. A savkloridot 20 ml tömény ammónium-hidroxidban szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük és ilyen módon 3-(5-karbamoil-pentil) -5-klór-1 -metil-2- (3-piridil )-indolhoz jutunk. Op.: 90—92°C. 10. Példa 1 ml 6N sósavban feloldunk 50 mg 3- (5-karbamoil-pentil)-5-klór-1-metil-2- (3-piridil)-indolt és az oldatot 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés hatására a hidroklorid-só kicsapódik. A szuszpenziót szárazra pároljuk és a kapott maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Ezt az oldatot éterrel mossuk, majd 2N sósavval pH=6—7 értékre semlegesítjük. Metilén-kloriddal végzett extrahálással 3- (5-karboxi-pentil) -5-klór-1 -metil-2- (3- -piridil)-indolt kapunk, melyet 2N sósavval végzett kezeléssel a megfelelő hidrokloriddá alakítunk át. Olvadáspont: 186—189°C. 11. Példa 127 mg 3- (5-formil-pentil) -1 -metil-2- (3-piridil) -indolt feloldunk 0,66 ml DMF-ben, majd egyszerre hozzáadunk 298 mg piridínium-dikromátot. A reakcióelegyet ezután egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel hígítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot metilén-dikloriddal mossuk és az egyesített szőrieteket vákuumban bepároljuk. Az így kapott terméket 2 ml 0,1N vizes nátrium-hidroxid-oldatba extraháljuk. A vizes kivonatot pH= = 5,5—6,0 értékűre megsavanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után 3- (5- -karboxi-pentil ) -1 -metil-2-(3-piridil) -indolt kapunk, ami a 3. példa szerinti vegyülettel azonos. 12. Példa a) 3,00 g etíl-4- (3-indoIil)-butirát és 4,43 g imidazol. 75 ml dioxánnal készített oldatához 10° hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 25 ml dioxánban oldott 0,65 ml brómot; a hozzácsepegtetést 2,5 órán át végezzük. Közvetlenül a bróm hozzáadagolása után a reakcióelegyből egy sűrűn folyó szuszpenzió keletkezik, ekkor további 30 ml dioxánt adunk az elegyhez, hogy az könnyebben keverhető legyen. A hozzáadagolás teljes befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpendált szilárd anyagot vákuumszűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepárolva narancsszínű olajos anyagot kapunk. Ezt az' olajat 100 ml éterben’szuszpendáljuk és 50 ml IN sósavval extraháljuk. A vizes fázist 100 ml 15 éterrel mossuk, majd 12 ml 3N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kéttízben, alkalmanként 100 ml éterrel extraháljuk. Ezeket az éteres kivonatokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így narancsszínű olajos anyagot kapunk, amely részben kristályosodik. Az így kapott 1,38 g anyagot feloldjuk 20* ml éterben és az oldathoz 0,65 ml 7,1 mólos etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk. A só olaj formájában válik ki, ez néhány ml etanol hozzáadására kristályossá válik. Ilyen módon 2-(l-imidazolil)-3-(3-etoxi-karbonil-propil)-indol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja: 152-155°. b) Hasonlóképpen állítjuk elő a 2- ( 1 -imida zol il )-3- (5-etoxi-karbon il -pen til )-in dolt; NMR (CDClj): 4,07 (q, 2H), 1,23 (t, 3H). 7,0—7,8 (m, 7H). 13. Példa a) 0,20 g 2-(l-imidazolil)-3-(3-etoxi-karbonil-propil)-indol-hidrokloridot 5 ml 3N nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálva szoba-, hőmérsékleten 2 óra hosszat keverünk. Ezután 5 ml abszolút etanolt adunk hozzá és a kapott oldatot további 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot az etanol eltávolítása céljából vákuumban betöményítjük. Az így kapott oldatot IN sósavval pH = 3,5 értékre megsavanyítjuk. A csapadékot elkülönítjük és (50° hőmérsékleten, 33 mbar nyomás alatt) szárítjuk. Ilyen módon 2-( 1 -imidazolil)-3-(3-karboxi - propil) - indolt kapunk, melynek olvadáspontja: 205—207°. b) Hasonlóképpen állítjuk elő a 2- ( 1 -im id - azolil) -3- (5-karboxi-pentil)-indolt, melynek olvadáspontja: 146—148°. 14. Példa 4,17 g (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid 50 ml toluol la! készített szuszpenziójához nitrogénatmoszféra alatt végzett keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadagolunk 2,11 g kálium-terc-butoxidot. Ezután a szuszpenziót 90°-ra melegítjük és 40 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 20 ml toluol és 4 ml dimetil-szulfoxid elegyében oldott 2,00 g 1 -metil-2- (3-piridil)-indol-3-karbaldehidet. A hozzáadagolás után a szuszpenziót egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Mindezek után a reakcióelegyet 3 órán keresztül 60°-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és elöntjük. A vizes fázist egyszer 100 ml toluol Iái és ugyancsak egyszer 100 ml éterrel extraháljuk, majd IN sósavval pH =1 értékre megsavanyítjuk és ezt követően két ízben, alkalmanként 100 ml éterrel extraháljuk. Ezt a két utóbbi éteres kivonatot egyesítjük, magnézium-sfulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon oiajos anyagot kapunk, ezt szilikagélen végzett gyors-kromatografálással tisztítjuk, melynek során eluálószerként meti-16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
