197560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-halogén-2-(oxi-imino)-3-oxo-vajsav származékok előállítására
197560 továbbá a nitrilek, így az acetonitril, és éterek, mint a tetrahidrofurán. A halogénező reakciónak gyakorlatilag nincsenek hőmérsékleti korlátái, ha az adott hőmérsékleten a reakció végbemegy; általában, ezt a reakciót —50°C és 80°C közötti, előnyösen —30°C és 20°C közötti hőmérséklettartományban végezzük. A reakció időtartama függ a (11f’) képletű vegyülettől, az oldószertől, a reakcióhőmérséklettől és más feltételektől, általában azonban nem haladja meg az 1 órát, előnyösen 1 és 30. perc között van. Ha a (II’) általános képletű vegyületben egy karboxií- és/vagy hidroxilcsoport szilil-észter és/vagy szili!-éter formájában van jelen, akkor a halogénező reakció eredményeként kapott (I’) általános képletű vegyületek reakcióelegy alakjában szintetikus közbenső termékekként felhasználhatók, vagy ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatok; e célra megfelelő módszer például a töményítés, a pH beállítása, oldószeres extrakció, kristályosítás, átkristályosítás és a kromatográfia. A találmányunk értelmében kiinduló anyagokként alkalmazott (II’) általános képletű vegyületek például a következő helyeken leírt eljárásokkal vagy ezekhez hasonló módszerekkel állíthatók elő: J. Indian Chem. Soc. 42, 677 (1965); Yakugazu Zasshi 87, 1209 (1967); J. Am. Chem. Soc. 60, 1328 (1938); 60—199894 számú publikált, nemvizsgált japán szabadalmi bejelentés; 2 148 282-A és 2 161 476-A számú publikált nagy-britanniai szabadalmi bejelentések. A találmány szerinti eljárás igen jó! alkalmazható módszer az (F) általános képletű célvegyületek ipari méretű előállítására, mert így az (F) általános képletű vegyületek csekély költséggel, enyhe feltételek mellett, rövid reakciósorral, nagy tisztasággal és jó hozammal állíthatók elő. Ennek alapján olyan végtermék ipari előállítása során, ahol az (F) általános képletű vegyületek szintetikus közbenső termékekként alkalmazhatók, a találmány szerinti eljárás alkalmas lépés lehet az (F) általános képletű közbenső termékek előállítására. így például a találmány szerint előállítható (I) általános képletű célvegyület átalakítható 7ß- [2- (2-amino-4-triazolil) -(Z)-2-(szubsztituált vagy szubsztituálatlan hidroxi-imino) acetamido] -3- (szubsztituált vagy szubsztituálatlan) -3-cefem-4-karbonsavvá, vagy annak valamilyen sójává vagy észterévé, amely kitűnő antibakteriális hatással rendelkező, amino-tiazol-típusú cefalosporin; az átalakítás céljából az (F) általános képletű vegyületet tiokarbamiddal (Z)-2-(szubsztituált vagy szubsztituálatlan hidroxi-imino)-2- - (2-amino-4-tiazolil)ecetsav-észterré vagy -amiddá alakítjuk, majd e vegyület karboxilcsoportját szükség esetén reakcióképes származékává alakítjuk és utána 7-amino-3 - -(szubsztituálatlan vagy szubsztituált)3-cefem-4-karbonsavval vagy annak valamilyen sójá7 val vagy észterével reagáltatjuk; vagy egyéb átalakító lépések során az (F) általános képletű vegyületet reakcióképes karbonsav-származékka alakítjuk, ez utóbbit 7-amino- 3 - -(szubsztituálatlan vagy szubsztituált)-3-cefem-4-karbonsavval vagy annak valamilyen sójával vagy észterével reagáltatjuk, és az így kapott reakcióterméket tiokarbamiddal kezeljük (lásd: 52—102293, 52—125190, 54—9296, 53—5193 számú publikált, nemvizsgált japán szabadalmi bejelentések, 4 098 888 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás; valamint 1 600 735-A, 1 600 736-A, 2 148 282-A és 2 161 476-A számú publikált nagy-britanniai szabadalmi bejelentések; és 2 012 27B-B számú nagy-britanniai közzétételi írat.) A találmány szerinti eljárást az alábbi nemkorlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. A példákban a következő jelöléseket alkalmazzuk: s: szingulett br: széles d: dublett ABq: AB-lefutású kvartett CDC13: deutero-kloroform DMSO-d6: dimetil-szulfoxid-d6 D20: deutérium-oxid. Ha erre vonatkozóan más megjegyzést nem teszünk, akkor: az NMR (mágneses magrezonancia-színkép) 60 MHz vagy 90 MHz készüléken végzett meghatározás eredménye, aminek során belső standardként tetrametil-szilánt vagy 4,4-dimetil-4-szila-pentálszulfonsav-nátriumsót alkalmaztunk (az utóbbit csak akkor, ha oldószerként D20-t alkalmaztunk). A kémiai eltolódás értékeit ppm-ben adtuk meg. 1. példa 4-Bróm-2- (metoxi-imino) -3-oxo-vajsav-metil-észter, előállítása 15 ml acetonitrilben oldott 795 mg 2-(metoxi-imino) -3-oxó-vajsav-metil-észterhez 2,1 ijil trietil-amint, majd jéghűtés közben 1,9 ml klór-trimetil-szilánt csepegtetünk, s. utána az elegyet 20—25°C-on 1 órán át keverjük- Ezután az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 15 ml hexánban szuszpendáljuk, s az oldatlan részt nitrogénatmoszférában szűrjük. A szűrletet —30°C-ra hütjük, és 0,8 g bróm 2 ml diklór-metános oldatát csepegtetjük hozzá addig, amíg a reakcióelegy vörösbarna színt kezd ölteni. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá, 10 percig keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz hexán és éter 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk (100 ml-t). Az eluátumot vákuumban bepárolva színtelen olaj alakjában 1,01 g (84,9%) cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMRjCDC^ 6 ppm): 3,89 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,35 (2H, s). 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
