197558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-propionsav származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197558 juk. A maradékot metanolban oldjuk és az oldathoz 2 g aktívszenet adunk. Az elegyet 10 percen át kevertetjük, majd az aktívszenet kiszűrjük. A szűrletet kb. 50 ml térfogatra pároljuk be. Dietiléter hozzáadása után N-(2- -karboxi-etil) -N- (5-metoxi-benzociklobuten-l-il-metil)-amin-hidroklorid kristályosodik ki, o.p. 164—166°. Az N-(2-etoxi-karbonil-etil) -N- (5-metoxi-benzociklo-buten-1 -il-metil ) -amin-hidrokloridot pl. (o.p. 129—130°) úgy állíthatjuk elő, hogy 3,6 g (22 mmól) N-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il-metil)-amint (1. példa) 70 ml tdtuolban oldunk és kevertetés közben 3,62 g (20 mmól) 3-bróm-propionsav-etilészter 20 ml dimetil-formamiddal készített oldata és 2,62 g (21 mmól) N,N-diizopropil-N-etil-amin elegyéhez adjuk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át nitrogénatmoszférában 50°-on keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 2N hidrogén-klorid-oldatban oldjuk, a savas oldatot dietil-éterrel kirázzuk és az éteres fázist elkülönítjük. A savas, vizes oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal bázisossá tesszük és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot diklórmetán és metanol (19:1) ftuttatószerre! kovasavgélen tisztítjuk és a kapott eluátumot szárazra pároljuk. A keresett terméket kapjuk, a szabad bázis alakjában, amelyet éteres sósavval végzett kezeléssel N-(2-etoxi-karbonil-etiI)-N - (5-metoxi-benzociklobuten-l-il-metil)-amin-hidrokloriddá alakítunk át. 11 3. példa 25 mg hatóanyagot, például 3-(5-metoxí-benzociklobuten-1-il-metil-amino) -propionsav-etilészter-hidrokloridot tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő: Összetevők: ( 1000 tablettára) hatóanyag laktóz búzakeményítő polietilén-gflikol 6000 talkum magnézium-sztearát ionmentesített víz 25,0 g 100,6 g 7,5 g 5.0 g 5.0 g 1,8 g a szükséges mennyiség. A tabletták előállítása Valamennyi szilárd összetevőt először egy 0,6 ml nyílásméretü szitán átnyomunk. Ezután a hatóanyagot, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén-glikol 100 ml vízzel készült, felforralt oldatához. Az így kapott keményítőcsirizt hozzáadjuk a keverék fő tömegéhez, és az így kapott keveréket — adott esetben víz hozzáadása után — granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°C hőmérsékleten szárítjuk, egy 1,2 mm nyílásméretű szitán átnyomjuk, majd körülbelül 6 mm átmérőjű, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 mindkét oldalon domború tablettákká préseljük. 12 4. példa 50 mg hatóanyagot, például 3-(5-metoxi-benzocik lobit ten -1- il-metil-amino) - propionsavetilészter-hidrokloridot tartalmazó tablettákat a következőképpen állítunk elő: Összetétel: ( I000 tablettára) hatóanyag lakóz burgonyakeményítő sztearinsav talkum magnézium-sztearát kolloid szilícium-dioxid etanol 500,00 g 140,80 g 274,70 g 10.00 g 50.00 g 2,50 g 32.00 g a szükséges mennyiség-A hatóanyag, a laktóz és 194,70 g burgonyakeményítő keverékét a sztearinsav etanolos oldatával megnedvesítjük, és egy szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a maradék burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot és a kolloid szilícium-dioxidot, és a keveréket 0,1 g egyedi tömegű tablettákká préseljük; a tablettákon kívánt esetben a dózisok finomabb beállítása céljából osztóvonal lehet. Analóg módon állíthatunk elő 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is. 5. példa 0,025 g hatóanyagot, például 3-(5-metoxi-benzociklobuten-1-il-metil-a minő) -propionsav-etílészter-hidrokloridot tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő: Összetétel: (1000 kapszulára) hatóanyag 25,00 g laktóz 249,00 g zselatin 2,00 g kukoricakeményítő 10,00 g talkum 15,00 g víz a szükséges mennyiség. A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, a keveréket a zselatin vizes oldatával egyenletesen megnedvesííjük, majd egy 1,2—1,5 mm nyílásméretű szitán át granuláljuk. A granulátumot összekeverjük a megszárított kukoricikeményítővel és a talkummal, majd 300 mg-os részletekben 1-es nagyságú kemény-zselatin kapszulákba töltjük. 6. példa A 3—5. példákban ismertetett eljárással analóg módon egy másik, pl. az l. vagy 2. példa szerint előállított (I) általános képletü vegyületet vagy ennek gyógyászati szempontból alkalmazható sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás új (I) általános képletü 3-amino-propionsav-származékok vagy ezek savaddíciós sói előállítására; a képletben I
