197558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-propionsav származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197558 tragakanta, metil-cellulóz és/vagy a polivinil-pirrolidon, és kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, a fent említett keményítőfajták, továbbá a karboxi-metil-keményítő, a térhálósított polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy ennek sója, például a nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban folyásszabályozó és csúsztatószerek, például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav és ennek sói, például magnézium-sztearát és a kalcium-sztearát, és/vagy a polietilén-glikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben a gyomornedvnek ellenálló bevonatokkal látjuk el; e célra többek között — adott esetben arab mézgát, talkumot, poliviníl-pirrolidont, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmazó — tömény cukor-oldatokat, alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószer elegyekkel készült lakk-oldatokat, továbbá a gyomornedvnek ellenálló bevonatok készítéséhez alkalmas cellulóz-készítmények, mint például acetil-cellulóz-ftatát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait használhatjuk. A tabletták vagy drazsé-bevonatok anyagához az azonosítás vagy a különböző hatóanyag-dózisok megkülönböztetése céljából színező- vagy festékanyagokat is keverhetünk. További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült, két részből álló kapszulák, valamint a lágy, zselatinból és egy lágyítószerből, mint például glicerinből vagy szorbitból álló, zárt kapszulák. A két részből álló kapszulákban a hatóanyag granulátum formájában lehet jelen, például töltőanyagok, mint laktóz, kötőanyagok, mint keményítő-fajták, és/vagy csűsztatószerek, mint talkum vagy magnézium-sztearát, és adott esetben stabilizálószerek kíséretében. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokkal, például zsíros olajokkal, paraffin-olajjal vagy cseppfolyós halmazállapotú polietilén-glikollal készült oldatok vagy szuszpenziók formájában van jelen, és e keverékek is tartalmazhatnak stabilizálószereket. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények például a kúpok, amelyekben a hatóanyag egy kúp-alapanyaggal összekeverve van jelen. Kúp-alapanyag céljaira alkalmasak például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, a paraffin-szénhidrogének, a polietilén-glikolok és a nagy szénatomszámú alkanolok. Alkalmazhatunk továbbá zselatinból készült rektális kapszulákat, amelyekben a hatóanyag egy alapanyaggal összekeverve van jelen. Ilyen alapanyagként például a cseppfolyós halmazállapotú trigliceridek, polietilén-giikolok és paraffin-szénhidrogének jöhetnek számításba. Parenterális adagolásra elsősorban a vízoldható formában, például egy vízoldh'ató só formájában lévő hatóanyag vizes oldatai alkalmasak, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, ezek előállításához alkalmas lipo- 6 9 fii oldószereket vagy vivőanyagokat, például zsíros olajokat, mint például szezam-olajat vagy szintetikus zsírsav-észtereket, mint például olajsav-etil-észtert vagy triglicerideket használunk, továbbá a vizes injekciós szuszpenziók, amelyek a viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, és adott esetben stabilizálószereket is tartalmaznak. A hatóanyag dózisa a melegvérű állat fajától, életkorától, egyéni állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ. Normális esetben egy körülbelül 75 kg testtömegű melegvérű napi orális dózisa körülbelül 20 mg és körülbelül 500 mg, és különösen körülbelül 25 mg és körülbelül 250 mg között van. A dózist előnyösen több, egymásközt azonos tömegű részdózis formájában adjuk be. A találmány szerinti, előbbiekben leírt eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. A hőmérsékletet Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 3,6 g (22 mmól) N-(5-metoxi-benzociklobuien-l-il-metil)-amin 70 ml toluolla! készített oldatához keverés közben2,4ml (22 mmól) akrilsav-etilésztert csepegtetünk. 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízsugár-szivattyúval betöményítjük és ezt követően kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így tisztított anyagot etanolos hid - rogén-klorid-otdattal hidrokloriddá alakítjuk, és etanol-dietiléterből kikristályosítjuk. 3-(5- -metoxi-benzociklobuten- 1 -il-metil ) -aminopropionsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 129—130°C. A kitermelés az elméleti hozam 82%-a. A kiindulási anyagot pl. az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 15,9 g 5-metoxi-benzociklobutén-l-karbonsavnitrilt 400 ml dietiléterben oldunk és 25—30°-on egy 5,0 g (0,13 mól) lítium-alumínium-hidrid 200 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után az elegyet 6 órán át a visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk és jéghűtés közben 5 ml vízzel, 5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldattal majd 15 ml vízzel elegyítjük. A kiváló fehér csapadékot leszűrjük, háromszor diklór-metánnal forraljuk. A szerves szűrletet betöményítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. N-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il-metil)-amint kapunk olajos maradékként. 2. példa 6 g (20 mmól) N-(2-etoxi-karbonil-etil)-N- (5-metoxi-benzociklobuten-1 -il-metil) -amino-hidrokloridot és 50 ml 2N sósavat 20 ml dioxánban oldunk és az oldatot 12 órán át 50°-on kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egyszer extraháljuk etilacetáttal. Ezt a kivonatot elvetjük. A vizes fázist vízsugár-vákuumban szárazra párol-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
