197558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-propionsav származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197558 7 delkező (I) általános képletű vegyületeket — az adott eljárástól, illetve a reakciókörülményektől függően — szabad formában vagy sóik formájában állíthatjuk elő. Tekintettel az új vegyületek szabad formája és só-formája között fennálló szoros kapcsolatra, a fentiekben és a továbbiakban (1) általános képletű szabad vegyiileteken vagy ezek sóin értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve a szabad (I) általános képletű vegyületeket is értjük. Az (I) általános képletű vegyületeket, beleértve a sóképzésre alkalmas vegyületek sóit is, hidrátjuk formájában is előállíthatjuk, vagy pedig tartalmazhatnak ezek más, a kristályosításhoz használt oldószert is. Az új vegyületek — a kiindulási anyagoktól és az elvégzett műveletektől függően — a lehetséges izomerek közül az egyik izomer formájában, vagy pedig az izomerek keverékei formájában, például az asziinmetriás szénatomok számától függően tiszta optikai izomerek, mint antipódok vagy izomerek keverékei, mint racemátok, diasztereoizomer-keverékek vagy racemát-keverékek alakjában fordulhatnak elő. Az előállított díasztereomer-keverékeket és racemát-keverékeket az egyes összetevők fizikai-kémiai különbségei alapján, önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált kristályosítás útján a tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra választhatjuk szét. Az előállított enantiomer-keverékeket önmagában ismert módszerekkel választhatjuk szét a tiszta optikai antipódokra, például valamely, optikailag aktiv oldószerből való átkristáiyosítás útján, egy királis adszorbensen való kromatografálás útján, alkalmas mikroorganizmusok segítségével, specifikus, immobilizált (hordozóhoz kötött) enzimekkel való hasítás útján, zárvány-vegyületek képzése útján, például királis korona-éterek alkalmazásával, amelynek során csak az egyik enantiomer képez komplexet, vagy pedig diasztereomer sókká való átalakítás útján, például oly módon, hogy valamely bázikus végtermék racemátját egy optikailag aktív savval, például karbonsavval, mint például borkősavval vagy almasavval, vagy pedig egy szulfonsavval, mint például kámfor-szuifónsavval reagáltatjuk, az így kapott diasztereomer-keveréket például az összetevők különböző oldhatósága alapján a tiszta diasztereomerekre választjuk szét, és ez utóbbiakból alkalmas szerekkel való kezelés útján a kívánt tiszta enantiomereket felszabadíthatjuk. Előnyösen a biológiailag hatásosabb enantiomert különítjük el. A találmány az eljárás azon foganatosítási módjaira is kiterjed, amelyek szerint egy, az eljárás valamelyik lépésében közti termékként kapott vegyüietből indulunk ki és a hátralevő lépéseket folytatjuk le, vagy egy kiindulási anyagot egy származéka — pl. sója és/vagy racemátja,illetve antipódok — alakjában alkalmazunk vagy különösen a reakció körülményei között állítunk elő. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetőben különösen előnyösnek minősített vegyületekhez vezetnek. Az (1) általános képletű vegyületek vagy az ilyen, sóképző tulajdonságokkal rendelkező vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak gyógyszer-hatóanyagokként, elsősorban nootróp hatású anyagokként alkalmazhatók. Ennek során e vegyületek és sóik — előnyösen gyógyászatilag alkalmazható készítmények alakjában — az emberi vagy állati test megelőző és/vagy terápiás kezelésére irányuló eljárásban különösen nootróp szerekként — pl. az emlékezet-zavarok kezelésére — szolgálhatnak. A találmány szintén vonatkozik olyan eljárásokra, amelyekkel az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények állíthatók elő. Azoknak a gyógyszerkészítményeknek az esetében, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazzák, olyanokról van szó, amelyeket melegvérüeknek enterálisan, pl. orálisan, továbbá rektálisan vagy pedig parenterálisan adagolhatunk, és e készítmények a hatóanyagot önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal együtt tartalmazzák. Az új gyógyszerkészítmények például körülbelül 10% és körülbelül 80% közötti, és előnyösen körülbelül 20% és körülbelül 60% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazott gyógyszerkészítmények lehetnek például dózisegység-formájú készítmények, mint például drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák. E készítmények önmagában ismert módszerekkel, például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy fagyasztva szárítási eljárásokkal állítjuk elő. így egy orálisan alkalmazható gyógyszerkészítményt úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot a szilárd halmazállapotú vivőanyagokkal összekeverjük, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keverékekből vagy granulátumból kívánt és szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, például a különböző cukrok, mint a laktóz, szaccharóz, mannit és szorbit, a cellulóz-készítmények és/vagy a kalcium-foszfátok, mint a trikalcium-foszfát és a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, mint a keményítőcsirizek, amelyek előállításához kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőt használunk, továbbá a zselatin-, 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
