197519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bőrön át penetrálni képes, a hatóanyag bőrön keresztüli nulladrendű kinetikával történő bevitelére alkalmas gyógyszerforma előállítására
A találmány tárgya eljárás olyan többrétegű gyógyszerforma előállítására, mely a bőrre történő helyezés esetén az inkorporált, megfelelő fizikai tulajdonságokkal rendelkező, hatóanyag hosszú időtartamú (célszerűen 18—24 órán keresztüli) nulladrendű kinetikájú kioldódását biztosítja. Ismeretesek már olyan gyógyszerformák, melyek az inkorporált hatóanyagtartalmúknak a bőrön keresztüli felszívódást biztosítják. A Key Pharmaceuticals Inc. által forgalomba hozott Nitro-Dur elnevezésű nitroglicerin tartalmú készítmény polimer mátrixa 2— 60 t% glicerint, 2—15% polivini 1-aIkoholt és 2—10%'vízoldható polimert (például PVP- t) tartalmaz (4 466 953 számú amerikai egyesüjtállamokbeli szabadalmi leírás). Ez a polimer mátrix biztosítja a hatóanyag megfelelő kioldódási kinetikáját. Az Alza cég által gyártott Transdern készítmények négy rétegből álló gyógyszerformák. Itt a hatóanyag speciális szilikon-bázisú kenőcsbe van bekeverve, s a hatóanyag kioldódását egy nem porózus, étilén-vinil-acetátból készült membrán szabályozza. A készítmény adheziv rétege is tartalmaz 8% hatóanyagot, a kezdeti dózis biztosítása érdekében. A Searle cég áltál gyártott készítmények (például a NitrodiscR) készítése során a hatóanyagot vízoldékony polimer oldatában szuszpendálják, s a szuszpenziót szilikon polimerbe keverik. Ezután hajtják végre a térhálósítást, s végül a hatóanyag kioldódásának szabályozására még egy speciális membránréteget is applikálnak rá (3 946 106 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A Ciba-Geigy AG Nitroderm-TTS készítményei gyakorlatilag a Transderm-készítmények felépítését követik. összefoglalva, a jelenleg ismert készítmények felépítése az alábbi: 1) Mátrix rendszer 1. diffuzió-szabályo( I. ábra) zó polimer mátrix (gél, kenőcs) ; 2. szilárd hatóanyag; 3. inpermeábilis polimer réteg. (Példa: Nitro-Dur (Key Pharm.) 2) Rétegelt-rendszer 1. védő-fólia; (2. ábra) 2. hatóanyag-tartalmú kenőcs (gél); 3. kioldódás-szabályozó membrán; 4. hatóanyag-tartalmú adheziv réteg. (Példa: Transderm--Nitro (Alza Co.) Nitroderm-TTS (Ciba-Geigy AG) ) 3) Microsealed-rendszer 1. kioldódás-szabá(3. ábra) lyozó polimermembrán; 2. hatóanyag-szuszpenziót tartalmazó vizes polimer cseppek; 3. polimer mátrix (szilikon alapú); 4. inpermeábilis polimer réteg. (Példa: Nitrodisc(Searle) ). A találmány szerinti gyógyszerforma két, illetve többrétegű rendszer, melynek felépítését a 4. ábra szemlélteti, ahol A: a hatóanyag nulladrendű kinetikájú kioldódását biztosító szilikonkaucsuk réteg, mely adott esetben hatóanyagot tartalmaz, B„: különböző hatóanyag-tartalmú rétegeket magába foglaló multilaminált szilikonl'aucsuk mátrix (n=l—6); ahol az alkalmazási oldathoz legközelebb eső réteghez képest a többi réteg növekvő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, C: alumínium vagy más, alkalmas vízzáró fólia-réteg; D: a készítménynek a testfelszínre történő rögzítését biztosító adheziv réteg. A mátrix rendszer A és B„ rétegekből áll, ahol a testfelszínhez legközelebb álló réteg (A réteg) a hatóanyag tulajdonságaitól függően vagy tartalmaz, vagy nem tartalmaz hatóanyagot. Az A rétegre rárétegzett B„ rétegek egymáshoz képest növekvő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, de adott esetben az utolsó, az alkalmazási oldallal ellentétes B„ réteg üres, vagyis hatóanyagot nem tartalmaz. Tehát a találmány szerinti mátrixrendszer minimum két rétegből áll, ekkor az A réteg és a B„ réteg (n=l) is tartalmaz hatóanyagot, mégaedig oly módon, hogy a B„ rétegben a hatóanyag mennyisége nagyobb, mint az A rétegben. Ha a találmány szerinti mátrixrendszer 3 rétegből áll, az A réteg adott esetben tartalmazhat hatóanyagot. Ha hatóanyagot tartalmaz, akkor az első B réteg ehhez képest megnövekedett mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, míg a második B réteg az első B réteghez képest növekvő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, vagy egyáltalán nem tartalmaz hatóanyagot. Ha az A réteg hatóanyagot nem tartalmaz, akkor a B rétegek hatóanyagot tartalmaznak mégpedig oly módon, hogy a második rétegben a hatóanyag koncentrációja nagyobb, mint az első rétegben. Ügy is kiképezhetjük a mátrixrendszert, hogy az A réteg és a Bn (n=2) rétegek egyaránt tartalmaznak hatóanyagot, oly módon, hogy az A rétegben lévő hatóanyag koncentrációja kisebb mint a B, rétegben, és a B, rétegben a hatóanyag koncentrációja kisebb, mint a B2 rétegben. Amennyiben a mátrixrendszer háromnál több rétegből áll, akkor az előbbieknek megfelelően képezhetjük ki a mátrixrendszer egyes rétegeit, vagyis oly módon, hogy az A és az alkalmazási oldallal ellentétes B„ réteg ható2 97519 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
