197519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bőrön át penetrálni képes, a hatóanyag bőrön keresztüli nulladrendű kinetikával történő bevitelére alkalmas gyógyszerforma előállítására
anyagot csak adott esetben tartalmaz, míg a közbülső rétegek az A réteghez viszonyítva fokozatosan növekvő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A találmány szerinti többrétegű, a hatóanyag nulladrendő kinetikájú kioldódást biztosító gyógyszerforma előállítására úgy járunk el, hogy a réteg tömegére számított 0—40 t% szilikonkaucsuk polimerrel kompatibilis hatóanyagot és kívánt esetben a gyógyszertechnológiában szokásos 0—45 t% egy vagy több segédanyagot és 0,001 —15 t% katalizátort és 45—99,999 t%. a) 500—100,000 mPas viszkozitású, egy vagy több azonos vagy különböző dimetil-polisziloxán-alfa, omega-diollal vagy b) a 1 ki 1-, aril- (előnyösen fenil-, ben zi ! - ), a 1 kenil-, -H csoportokat tartalmazó, záróegységként reaktív — előnyösen OH-csoporttal vagy monofunkciós egységgel — előnyösen (CH3)3SiO-, (CHa)2=CHSíO- -rendelkező egy vagy több polisziloxán polimerrel homogenizálunk, az a) keverékből polikondenzációval, a b) keverékből poliaddicióval célszerűen 15— 140°C hőmérsékleten laminált szerkezetű szilikonkaucsuk polimer mátrix rendszert alakítunk ki, egymás után, mely mátrix rendszer minimum 2, maximum 6 rétegből áll, s melynek rétegei egymástól, az alkalmazási oldal első rétegéhez képest növekvő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, az utolsó réteg kialakításával célszerűen egyidejűleg a laminált rendszer alkalmazási oldalával ellentétes oldalát önmagában ismert módon nedvességzáró réteggel fedjük, majd ezt a bőrfelülethez való rögzítést biztosító réteggel önmagában ismert módon borítjuk. A polikondenzációs eljárás katalizátorként alkalmas bármely kondenzációs módszerrel térhálósító katalizátor (célszerűen Wacker gyártmány, T-5 jelzésű), a monomerre számítva 0,01 —15 t%-os mennyiségben (célszerűen 5—8 t%-ban). A poliaddíciós eljárás katalizátorként alkalmazhatók különböző nemesfém-sók vagy nemesfém-komplexek 1 — 1Ó0 ppm mennyiségben. Az eljárás, az inkorporált hatóanyag tulajdonságaitól függően, széles hőmérséklettartományban (15—140°C között) végrehajtható (célszerűen 20—40°C között). Az eljárás alkalmas a gyógyszerforma szakaszos vagy folyamatos előállítására. A találmány szerint előnyösen olyan gyógyszerformát állítunk elő, mely különböző rétegvastagságú és különböző hatóanyagtartalmú szilikongumi rétegekből felépülő multilaminált rendszer, mely a szilikongumi rétegek felett alkalmas pára-elzáró réteggel (célszerűen alumínium-fólia réteggel), valamint a bőrfelülethez tapadást biztosító adhezív réteggel van ellátva. A gyógyszerforma első — a bőrfelülethez tapadó és a 4. ábrán A-val jelölt — hatóanyagot nem tartalmazó rétege, mely 0,1—3 mm vastagságú — szervesen 3 egybeépül az őt követő különböző hatóanyagtartalmú rétegekkel, és a laminált rendszer összessége együttesen biztosítja a hatóanyag kioldódásának nullarendű kinetikáját. A találmány szerint a multilaminált rendszert az egyes rétegek egymás felületén, az időben egymás után történő polimerizációjával alakítjuk ki. Az A réteget a rendszer hatóanyagától függően, különböző — viszkozitásukkal jellemzett — egy vagy több azonos vagy különböző polidimetil-sziloxán-a.w-diolból (továbbiakban: PKSZ), (célszerűen a Finomvegyszer Szövetkezet által gyártott Szilorol R-l, R-5, R-30 termékekből) kondenzációval térhálósító katalizátorok jelenlétében alakíthatjuk ki. A katalizátort a réteg tömegére számítva 0,001 -- 15 t%, célszerűen 5—10 t%-ban használjuk. A kondenzációt 15—90°C hőmérsékleten, célszerűen 25—60°C között végezzük és 0,1 — 3 mm vastagságú réteget képzünk. Az A réteg előállítható különböző, egy vagy két komponenst tartalmazó, poliaddíciós módszerrel térhá lósítható szilikonkaucsuk alapanyagokból is. Alapanyagként felhasználhatók a különböző alkil (C„H2„+,), -aril (CgHg, CgHjCHj-), -alkenil (CH2=CH-), -H-csoportokat tartalmazó, záróegységként reaktív (OH, H, vinil, stb.) csoporttal vagy monofunkciós egységgel /(CH2)3SiO, (CH3)2CH2=CHSiO- stb.) rendelkező polisziloxán polimerek (továbbiakban: PASZ) is. Ebben az esetben az A réteget poliaddícióval alakítjuk ki a monomer tömegére számított 1 —100 ppm mennyiségű nemesfém só vagy nemesfém komplex (továbbiakban: PASZK) jelenlétében, 15—140°C hőmérsékleten. Az így előállított A rétegre juttatjuk az első hatóanyagot tartalmazó B, réteget. A B, réteget az A réteghez hasonlóan képezzük, oly módon, hogy a monomert egy réteg össztömegére számított 0,5—40 t%hatóanyaggal homogenizáljuk. A hatóanyaghoz, kívánt esetben szilárd vagy folyékony segédanyagot (laktózt, glükózt, szilícium-dioxidot) adunk. A monomer PKSZ vagy PASZ alapanyag lehet, melyet célszerűen 0,5—4 t% közötti mennyiségű hatóanyaggal és PKSZK vagy PASZK katalizátorral homogenizálunk és a B, réteget 15— I40°C hőmérsékleten (célszerűen 15—50°C között) polimerizációval alakítjuk ki. A B, réteg polikondenzációs eljárással történő előállítása esetén a PKSZK mennyisége előnyösen 0,1 —15 t% (célszerűen 5— 10 t%), a hőmérséklet előnyösen 15—90°C között lehet (célszerűen 20—50°C). Poliaddíciós eljárás esetén a PASZK rnenynyisége 1 —100 ppm, az eljárás hőmérséklete 15—140°C között lehet (célszerűen 20—60°C). A hatóanyag természetétől, tulajdonságaitól függően a B„ rétegeket az előzőekben leírt eljárás ismételt végrehajtásával a már polimerizálódott B„_, rétegekre visszük fel, különböző, az Bn_, réteg hatóanyagtartal9 4 3 19751 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
