197510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-alkil-amin származékot tartalmazó mozgásbetegség elleni készítmény előállítására
197510 Találmányunk tárgya eljárás egészséges ember szokatlan külső mozgatása (például szállítása) révén fellépő élettani tünetek megelőzésére alkalmas — „utaskísérő" — készítmény előállítására oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése hidrogén- vagy fluoratom — szájon át való fogyasztására alkalmas formába hozunk, adott esetben adalékanyagokkal, hordozókkal, ízesítő és/vagy színező-, illatosító anyagokkal, hígító-, vivőanyagokkal való összekeverés útján. Ismeretes, hogy az emberek, mind bizonyos emlős állatok, (például a kutya, a macska) különösen hosszabb ideig tartó — az egyén számára szokatlan, vagy speciális mozgásokkal (rázkódás, hullámzás, szokatlan légköri viszonyok, nagy gyorsulás, egyenlőtlen útviszonyok stb.) járó külső mozgatása, szállítása alkalmával jellegzetes, általában kellemetlen élettani tünetek lépnek fel. Ilyenek például verejtékezés, émelygés, hányinger és hányás, nyálazás, pulzusváltozás, szédülés. Ezeket a közismert módon „tengeri betegségnek", „légi betegségnek" („motion sickress”) nevezik. Valójában nem igazi betegségről van szó, hanem egészséges emberek bizonyos fiziológiai tünet-együtteséről, amely meghatározott körülmények között lép fel. E tünetek kialakulása az egyedtől, annak előéletétől, tréningjétől, szokásaitól, biológiai állapotától is függ. A legfeltűnőbben a légi úton vagy tengeren való szállítás alkalmával jelentkeznek, de számos egyénnel már autón, buszon, vonaton való utazáskor, hintázáskor, liftben, kötélpályán stb is fellépnek. Ezen állapot hátrányait külön tárgyalni nem kell. A modern közlekedésben résztvevő ember gyakran van kitéve ezen állapotnak, ami különösen akkor rendkívül hátrányos, ha a közlekedés alatt, vagy azt követően hamarosan munkavégzésre van szüksége. így a járművezetők, pilóták, űrhajósok, repülőgépi alkalmazottak, de közvetlenül a repülés után nagy szellemi és testi igénybevétellel koncentrált munkát végző művészek, sportolók, kereskedelmi utazók stb. részéről is ki nem elégített igény ezen kinetózis megelőzése. Hasonlóképpen modern járművekben a fentiekhez hasonló módon szállított emlős állatok esetében is ugyanígy fellép az igény az állatok higiénikus szállítására, illetve a célhoz érkezett állatok speciális igénybevételének (versenylovak, tenyészbikák stb. esetében) érdekében a szállítással járó esetleges hátrányos tünetek megelőzésére. A tengeri betegség megelőzésére a legrégebben használt szerek a szkopolamint (L-6,7-epoxi-tropin-tropát) tartalmazó készítmények voltak. Ez az alkaloid erős paraszimpatikolitikum, amely látászavart, kábultságot, izomgyengeséget, száj-szárazságot okoz, alkalmazása veszélyes. Bizonyos rossz mellékhatásait az utóbbi időben úgy próbálták kivédeni, hogy bőrön át juttatják a szervezetbe 1 2 (Aviat.Space Environ.Med 54 (II) 984— 1000 old.) A másik általánosan használt szer hatóanyaga a Dyphenhydrosiminhydroxichlorid*-N,N-dimetil-2- (difenil-metoxi) -etilamin — amely a nálunk „Daedalon” néven ismert készítmény hatóanyaga (J.Am.Med.Assn 160 755—760 old.). Ez kevésbé veszélyesedé ez is igen kedvezőtlen, altató, nyugtató hatású. Ezért a szállított személy teljesítő- és munkaképességét — mind az utazás alatt, mind azt követően — hátrányosan befolyásolja. Ismeretes továbbá, hogy a VinpocetinJr tartalmú gyógyszer (Cavinton ) a kinetózisra való hajlamot csökkenti (Bodó, Hartman: Therapia Hungarica 1979. 27. 2.). Hátránya azonban, hogy csupán 5—7 nap adagolás után érvényesül a hatása. Célunk volt olyan készítmény előállítása, amely megelőzi a vestibulovegetativ (hányinger, hányás, hasmenés), illetve a vesztibuláris rendszer egyéb kapcsolatainak a tüneteit (szédülés, látás és egyensúly zavar), amelyek egészséges egyéneken lépnek fel, akiket szokatlan vesztibuláris ingerek érnek. Találmányunk tárgya eljárás egészséges emberben vagy emlős állatban a számára szokatlan külső mozgatása (pl. szállítása) révén fellépő kellemetlen élettani tünetek megelőzésére alkalmas készítmény előállítására. A készítmény (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, szájon át való fogyasztásra alkalmas formában, adott esetben adalékanyagok, hordozók, illatosító, ízesítő- és/vagy színező-anyagokkal együtt. Előállítása a komponensek összekeverése útján történik. Találmányunk szerinti célra megfelelőnek talált (I) általános képletű vegyületek köréből az (IA) általános képletű selegilinium (Iumex) ismert gyógyszer-hatóanyag. Pszihostiinuláskérit, antidepresszív szerként, anyagcserét fokozó illetve fogyasztó szerként, illetve az optikailag aktív megjelenési formát a fentieken túlmenően MAO-inhibitorként írják le (151.090, 154.655 és 167.775 sz. magyar szabadalmi leírások). A molekulát tovább vizsgálva az is ismertté vált, hogy a selegilinium hydrochloricum szelektíven gátolja a MAO-B-enzimet és emiatt a kezelt agyszövet dopamin-színtje emelkedik (Knoil J. 1983. Acta Neurol. Scand. Suppl. 95 pp 57). Ezzel szemben az is ismert, hogy a IV. agykamra alján lévő „area postrema"-ban lévő kemoreceptív „trigger-zóna" dopaminnal való ingerlése hányást vált ki (Schwartz JC et al. 1986. In: Davi CJ et al (eds), Nausea and Vomiting: Mechanism and Treatment, Springer, Berlin-Heidelberg New York-Tokyo pp. 18. oldal). Ezért meglepő az, hogy a selegilinium - HC1 csökkenti a mozgással kiváltott hányás jelentkezését — hiszen a dopamin-szint emelkedésével párhuzamosan éppen ellentétes effektus megjelenése lenne kézenfekvő a fentiek alapján. A találmányunk tárgyát képező (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készít2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
