197332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavanolignánok foszfolipidekkel képzett új komplexei és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 197332 4 A találmány tárgya eljárás egy vagy több flavanolignán és egy vagy több foszfolipid (I) általános képletül komplexeinek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított készítmények különböző eredetű májbetegségek kezelésére alkalmasak. A találmány olyan új foszfolipid komplexek előállítására vonatkozik, mely komplexek fő alkotórésze a szilimarin, egy ismert, a Silybum marianum (máriatövis) magvából nyert extraktum, melyet különböző eredetű májbetegségek kezelésére használnak. A szilimarin három fő komponenst tartalmaz: a szilibint (R3=a), szilidianint (Ra=c) és szilikrisztint (R3=b), mely komponenseknek tulajdonítják az extraktum májvédő terápiás hatását. A fő komponens a szilibin, amely két diasztereomer kb. 1:1 arányű elegye (Chem. Commun. 696, 1979), ezzel a vegyülettel kapcsolatban végezték el a legtöbb farmakotoxikológiai és klinikai vizsgálatot. A vizsgálatokat a vízoldható hemiborostyánkősav-diészterrel végezték. A szilibin és a szilimarin többi alkotórésze a hatását, különösen ha injekció formájában adják a kezelendő betegnek, a májsejtben fejtik ki ahol a flavanolignánok játszanak közre a májsejt-membrán stabilizálásában káros anyagok, például szén-tetraklorid, falloidin, amanitin, néhány nehézfém és galaktóz-amin elleni, valamint nekrózis képződését eredményező enzimek felszabadításában közrejátszó különböző antibiotikumok elleni védelemben. Ezeknek az ártalmas anyagoknak némelyike fokozza a humán hepatitisz szokásos formáiért felelős vírusok okozta károsodást, innen ered az ilyen típusú antihepatotoxikus molekulák jelentősége. A szakirodalom adatai szerint a fentiekben említett ártalmas anyagok ellen a legjobb védelem akkor érhető el állatokban, amikor a vegyületeket intraperitoneálisan vagy intravénásán olyan gyorsan adagoljuk, hogy a véráramban és a cél-szervben nagy koncentrációkat érjünk el. Bár néhány esetben leírták, hogy a szilibin orálisan adagolva is felszívódik (Arzneim. Forsch., 23, 1322, /1973/; Arzneim. Forsch. 25, 902, /1975/; Planta Medica 45, 216, /1982/), az ezekre vonatkozó farmakológia! vizsgálatok hiányosak és nehezen reprodukálhatók. Ez arra utal, hogy a hatóanyagot orálisan adagolva annak biológiai hozzáférhetősége nem igazán magas, nem kielégítő. A találmány tárgya eljárás egy vagy több fentiekben említett flavanolignán és egy vagy több foszfolipid reakciójával előállított új vegyületek előállítására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletben R és Rí jelentése azonos vagy különböző, palmitinsav, sztearinsav, olajsav, linolsav vagy linolénsav savmaradékát jelöli, © © R2 jelentése -CH2-CHí-N(CH3)s, fí> -CH2CH2-NH3 vagy -CHíCH 0 (COOH)-NH3 képletű csoport, Rj jelentése (a) (szilibin), (b) (szilikrisztin) vagy (c) (szilidianin) képletű csoport, ahol a flavanolignánok és a foszfollpidek mólaránya (1:0,3) és (1:2) közötti. A komplexben alkalmazott foszfolipidek természetes vagy szintetikus eredetűek lehetnek. Előnyösen növényi eredetű természetes foszfolipideket (szója-foszfolipideket), például Lipoid S 100* (Lipoid KG-Ludwigshafen, NSZK), alkalmazunk, mely minimálisan 90% foszfatidil-kolint, átlagosan 63% linolónsavat, 16% palmitinsavat, 3,5% sztearinsavat és 11% olajsavat tartalmaz a zsírsavak össztömegére számítva, vagy májból extrahált természetes foszfolipideket alkalmazunk. A találmány szerinti komplexek erősen lipofil természetűek és nem várt módon növelik a komplexben alkalmazott flavanolignán orális abszorpcióját és Így az alapvegyülethez képest jelentős aktivitásnövekedést mutatnak a különböző farmakológiai vizsgálatokban, melyeket a szakirodalomban leírt kísérleti módszerek szerint végzünk. A találmány szerint az új komplexeket úgy állítjuk elő, hogy 0,3-2 mól, előnyösen 1 mól természetes vagy szintetikus eredetű foszfolipidet, például foszfatidil-kolint, foszfatidil-etanol-amint, vagy foszfatidil-szerint, 1 mól szilibinnel, szüidianinnal vagy szilikrisztinnel reagáltatunk. Az utóbbi vegyületeket önmagukban vagy természetes elegyük (szilimarin) formájában is alkalmazhatjuk. A reagáltatáshoz aprotikus szerves oldószereket, például dioxánt vagy acetont alkalmazhatunk. A komplexet a reakcióelegyből azt nem oldó oldószerekkel (ellenoldószerekkel), például alifás szénhidrogénekkel való kicsapással, liofilizálással vagy porlasztva szárítással nyerhetjük ki. Az ismert eljárások szerinti liposzomális hatóanyagkomplexeket vízben vagy pufferoldat jelenlétében állitják elő. Ezzel ellentétben a találmány szerinti eljárást olyan oldószerekkel hajtjuk végre, amelyek kisebb dielektromos állandóval rendelkeznek. Mig a kiindulási vegyületek (szilibin, szilidianin, stb.) kloroformban, etil-éterben vagy benzolban nem oldódnak, a foszfolipiddel való komplexképzés után különösen jól oldódnak a fenti oldószerekben. A fenti fizikai és kémiai tulajdonságok ilyen változása egy stabil komplex képződésének köszönhető, mint azt a komplexképzés után mórt IR ^-NMR és ^C-NMR sprektumok mutatják. A komplex spektroszkópiás tulajdonságai jelentősen különböznek az egyes komponensekétől, és ez azt jelzi, hogy a foszfolipid és a flavanolignán poláris végcsoportjai reakcióba léptek egymással. Például a foszfatidil-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
