197332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavanolignánok foszfolipidekkel képzett új komplexei és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 197332 6-kolin IR spektrumában (különösen a dipalmitoil-foszfatidil-kolin IR spektrumában) 1250 cm_1-nél egy P=0 csoportra jellemző sáv jelentkezik, mely sáv a fenti vegyület és szilibin 1:1 arányú komplexének spektrumából hiányzik, mig a két komponens mechanikus keveréssel előállított elegyének spektrumában ugyanez a sáv jelen van. A komplexképződést a NMR spektrum is bizonyltja, valamint az is, hogy a komplexképző ágensekhez való kötődést biztositó hidrogénatomok és szénatomok jellemzői is megváltoznak. Közelebbről az NMR spektrum a flavanolignánok hidroxil-protonjainak, aromás protonjainak és metoxi-csoportjának valamint a lipid NMe3 csoportjának megfelelő jel jelentős szélesedését mutatja. Másrészt viszont a foszfatidil-kolin és szilibin egyszerű keverékének tH-NMR spektruma a két komponens külön felvett spektrumának egyszerű eredője. A “C-NMR spektrumban a komplexképzésben leginkább szerepet játszó nukleuszok relaxációs ideje jelentősen lecsökken, és így a flavanolignánra jellemző összes jel valamint a foszfolipid-kolin-csoportjára és glicerin-csoportjára jellemző összes jel eltűnik a spektrumból. A fenti adatokból feltételezhető, hogy a szilibin a foszfolipidhez a poláris végével kötődik, oly módon, hogy a belső vagy intramolekuláris rotáció teljes mértékben gátolt. Másrészt a lipidnek a kötés képzésében szerepet nem játszó, nem-poláris része szabadon mozoghat, és igy a komplex zsírban jól oldódik. A szilidianin és a szilikrisztin fizikai és kémiai tulajdonságai a szilibinéhez hasonlóak. Ugyanez mondható el a szilimarinról, mely a fenti három hatóanyagot együttesen tartalmazza. Természetesen a fentiekben említett kémiai és fizikai tulajdonságok vonatkoztathatók némi mennyiségi különbséggel az 1:1 mólaránytól eltérő flavanolignán-foszfolipid komplexekre is. Mint már korábban említettük, az (I) általános képletű flavanolignán-foszfolipid- 5 -komplexek nem várt módon magas biológiai felhasználhatósággal rendelkeznek orális kezelés esetén, igy a különböző fenol-vegyületek és különösen a szilimarin abszorpciója kapcsán általánosan felmerülő ismert problé- 1C mák kiküszöbölhetők. így az új vegyületek farmakológiai aktivitása nyilvánvalóbb és demonstrálható még akkor is, hogy ha orálisan alkalmazzuk őket. Az 1. táblázatban a szilibin és szója- 15 -foszfolipidekből származó foszfatidil-kolin és szilibin 1:1 arányú komplexének aktivitását hasonlítottuk össze patkányokon végzett vizsgálattal. A táblázatból látható, hogy a komplex abszorpciója lényegesen jobb, mint a 20 szilibiné. A szilimarin egyéb alkotórészei a szilibinhez hasonlóan viselkednek, amennyiben komplex formájában alkalmazzuk őket. A 2. táblázat szilibin és szója-foszfolipidekből származó foszfatidil-kolin 1:1 arányú 25 komplexének aktivitását mutatja patkányok májának szén-tetrakloriddal való mérgezésén alapuló ismert farmakológiai vizsgálatban. Amennyiben a komplexet orálisan adagoljuk,, a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) és 3(f a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) menynyisége jelentősen csökken, míg a szilibin ekvimoláris dózisa ezeknek az enzimeknek a mennyiségét csak kis mértékben csökkenti. Hasonló eredményeket mutatunk be a 3. táb- 35 lázatban, ahol szilimarin és szója-foszfolipidekból származó foszfatidil-kolin 1:1 arányú komplexének hatását mutatjuk be. Egy igen jelentős farmakokinetikai vizsgálatot is végeztünk emberek esetében úgy, 40 hogy orálisan adagoltunk ekvimoláris dózisban szilibint és ennek szója-foszfolipidekből származó foszfatidil-kolinnal képzett 1:1 komplexét. Az eredményeket a 4. táblázatban mutatjuk be. 1. táblázat Szilibin és szilibin-foszfatidil-kolin 1:1 arányú komplexe ekvimoláris dózisának farmakokinetikus összehasonlítása patkányok esetén orális adagolással Kezelésre Dózis használt mg/kg anyag (orálisan) Az állatok A Hatóanyag abszorpció (mcg/ml) vétel ideje (perc) 15 30 60 120 180 240 360 480 Komplex 520* 4 4.12*-3.69*-4.60* 2.00* 0.38* 0.11* 0.05* 0.00* 1.59 0.55 0.87 0.09 0.09 0.02 0.00 0.00 Szilibin 200 4 0.07*-0.06*-0.11* 0.05* 0.05* 0.00 0.00-0.01 0.01 0.02 0.00 0.00 *200 mg/kg szilibinnel mólekvivalens dózis 0,00 = nem meghatározható, mivel 0,05 mcg/ml érték alatt van. 4
