197330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-imidazol származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 197330 16 benzoesav diklór-metános oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetéttal Kieselgélen kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat dietil-éter/petroléter elegyből kristályosítjuk. A cím szerinti termék 98 °C-on olvad, bomlás közben. 24. példa l-(terc-butoxikarbonil)-2-(5-metil-2-pi-kolil-szulfonil)-lH-tienot3,4-d]imidazol A cím szerinti terméket úgy kapjuk, hogy a 23. példa szerinti kromatográfiás tisztítás után továbbeluálunk metanol és etil-acetát 1:20 tf-arányú elegyével. Op.: 127 °C (bomlás). 25. példa l-(terc-butoxikarbonil)-2-(4-metoxi-2-pi-kolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol 1,1 g (4,0 mmol) 2-(4-metoxi-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0,6 ml trietil-amint és 0,96 g (kb. 4,5 mmol) di-terc-butil-dikarbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, utána újabb 0,32g (1,5 mmol) dikarbonátot adunk hozzá. A kivált terméket leszivatjuk; az oldatot vízzel hígítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék dietil-éterböl kristályosodik. Op.: 152 °C (bomlás). 26. példa l-(p-nitrofenil-oxikarbonil)-2-(5-metil-2- -pikolil-merkapto)- 1H-tieno[3,4- d jimidazol A 16. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-(5-metil-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazolból és klórhangyasav-p-nitrofenilészterból. Feldolgozás után a nyersterméket Kieselgélen toluol és etilacetát 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk, és a megfelelő frakciókat etil-acetátból kristályosítjuk. Op.: 165-168 °C. 27. példa l-(hidroxi-metil)-2-(4-metoxi-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol 1,6 g (5,8 mmol) 2-(4-metoxi-2-pikoli1- -merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol 50 ml ace-to-nitrillel készített oldatához nitrogéngáz alatt 0,7 ml 37%-os vizes formaldehid-oldat 3 ml aceto-nitrillel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 70 °C-on 15 percen át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. Az oldatot vízzel, majd telített konyhasó-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. A bepárlás után kapott maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, és a félkristályos terméket etil-acetátból kristályosítjuk. Op.: 125-127 °C. 28. példa l-(acetoxi-metil)-2-(4-metoxi-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol A 27. példa szerint előállított vegyület 1,3 g-ját (4,2 mmol) 25 ml vízmentes piridinben oldjuk, és az oldathoz 50 mg 4-dimetilamino-piridint adunk. Az elegyhez nitrogéngáz alatt, keverés közben 6,3 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. Op.: 111-113 °C. 29. példa l-(hidroxi-metil)-2-(5-metil-2-pikolil-merkapto)-1 H-tieno[3,4-d ]imidazol A 27. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-(5-metil-2-pikolil-merkaptc)-lH-tieno[3,4-d]imidazolból. 30. példa 1- (acetoxi- me til )- 2- ( 5-me til—2— pikolil-merkapto)-1 H-tieno[ 3,4-d]imidazol A 28. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 29. példa szerint kapott termékből. A nyersterméket Kieselgélen etil-acetát és toluol 2:1 tf-arányú elegyével kromatografáljuk, diizopropil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. A színtelen kristályok 87-89 °C olvadnak. 31. példa l-(acetoxi-metil)-2-(5-metil-2-pikolil- szulfinil)-lH-tieno[3,4-d]imidazol A 30. példa szerint kapott vegyület 0,67 g-ját (2 mmol) 30 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, és az oldathoz nitrogéngáz alatt 0,6 ml (2 mmol) titán-tetraizopropilátot 9 5 Í0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
