197330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-imidazol származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 197330 18 adunk. Utána 0 °C-on 0,6 ml (2 mmol) terc-butilhidroperoxid 3 mólos toluolos oldatát csepegtetjük az elegyhez. 30 perc elteltével a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, az elegyet 20 órán át keverjük, 5 majd vizzel hígítjuk, a kivált fehér anyagot kiszűrjük, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyers terméket Kieselgélen toluol és etil-acetát 1:5 tf-arányú elegyével 10 kromatografáljuk. A cím szerinti vegyület (Rf=0,18) diizopropil-éterből kristályosodik. A színtelen kristályok 104-106 °C-on olvadnak. 32. példa l-(hidroxi-metil)-2-(4-piperidino-3-klór--2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol A 27. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-(4-piperidino-3-klór-2- -pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazolból. Op.: 132-134 °C. 33. példa Kieselgélen toluol és etil-acetát 1:4 tf-arányú elegyével kromatografáljuk. A cím szerinti termék kevés diizopropil-éterből kristályosodik. Op.: 148-150 °C. 36. példa l-acetil-2-(5-metil-2-pikolil-merkapto)-lH-tienof 3,4-d]imidazol A 28. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-(5-metil-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]-imidazol és piridin/ 15 ecetsavanhidrid/dimetilamino-piridin elegyének a reagáltatása útján. A nyersterméket kevés diklór-metánban oldjuk és Kieselgélen, toluol és etil-acetát 1:1 tf-arányú elegyével kromatografáljuk. A megfelelő frakciókból a 20 cím szerinti termék kristályosodik. Cp.: 139-141 °C. 37. példa 25 l-(l-acetoxi-etoxi-karbonil)-2-(5-metil-2--pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol l-(acetoxi-metil)-2-(4-piperidino-3-klór- 30-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol A 28. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 32. példa szerinti 35 termékből. A nyersterméket Kieselgélen toluol és etil-acetát 1:1 tf-arányú elegyével kromatografáljuk. Op.: 169-170 °C. 34. példa l-(4-metoxibenzil)-2-(5-metil-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol 2,6 g (10 mmol) 2-{5-metil-2-pikolil-merkapto)-tieno[3,4-d]imidazolból a 14. példa szerint készítjük a megfelelő nátriumsót, majd a sót 1,7 g (11 mmol) 4-metoxi-benzilkloriddal aralkilezzük. Feldolgozás után a nyersterméket Kieselgélen diklór-metán és metanol 50:1 tf-arányú elegyével kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat dietil-éterból átkristályositjuk. Op.: 114-116 °C. 35. példa l-(4-metoxi-benzil)-2-(5-metil-2-pikolil-szulfonil)-lH-tieno[3,4-d]imidazol A 34. példa szerint kapott vegyületet diklór-metán és a 21. példa szerinti puffer elegyében 2 ekvivalens mennyiségű m-klór-perbenzoesavval oxidáljuk. A nyersterméket 10 A 14. példa szerint 2,6 g (10 mmol) 2- -(5-metil-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d} imidazolból készítjük a nátriumsót, és -10 °C-on 2,7 g (10 mmol) (l-acetoxi-etil)-(p-nitro-fenill-karbonát. dimetil-formamidos oldatát. csepegtetjük hozzá, A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 2 óra elteltével vákuumban betöményítjük. A maradékot vízzel hígítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot Kieselgélen toluol és etil-acetát 3:1 tf-arányú elegyével kromatografáljuk. A célvegyület a megfelelő frakciókból kristályosodik. Op.: 111-113 °C. Analóg módon állítjuk elő a 2. táblázatban összefoglalt vegyületeket. 2. táblázat (I) általános képletű vegyületek, A=(a) képletű csoport, R1=R2=R3=R4=R5=R*=R8=R9=H, T--S-példa R7 Sóalak op.:, °C sorszám 33-O-ÇHz 2HC1 C6H5 177 (bomlás) 33 -O-CH2 èsHs 186 (bomlás)
