197328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos laktám származékok előállítására
17 197328 18 Jb=5,0Hz); '3,31 <ddd,' 1H, J«= 14,5Hz, Jb=3,8Hz, Jc=2,lHz); 3,43 (dd, 1H, Ja=14,5Hz, Jb= =3,4Hz); 3,44 (dd, 1H, J.= =17,4Hz, Jb=6,2Hz); 6,50 (dd, 1H, J«=12,8Hz, Jb=6,0Hz); 5,56 (t, 1H, J=4,4Hz); 5,62 (dd, 1H, Ja=4,6Hz, Jb=2,9Hz); 7,10-7,25 (komplex, 3H); 7,37 (m, 1H). Elemzési eredmények: a CisHisNzOaS képletre számított: C 58,80; H 5,92; N 9,14; talált: C 58,70; H 5,97; N 9,00%. D. lépés. [4R-(4alfa,7aIfa(S,l, 12bbéta>] -7-[[l-Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]amino-]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6~oxo-1H~[1,4]-tiazino[3,4-a][2]-benzazepin-4-karbonsa v-metil-észter 374 mg (1,22 mmol), a C lépés szerint előállított amint és 282 mg (1,34 mmol) 1,8- -bisz(dimetilamino)-naftalint 9 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 457 mg (1,34 mmol), az 5. példa szerinti triflátot. Az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 24 órán át kevertetjük, majd szűrjük. A szűrletet 10 ml 50%-os etilacetát/hexán eleggyel hígítjuk, majd újra szűrjük. A kapott szűrletet vákuumban betöményitjük, sötétzöld színű, üvegszerű anyag válik ki. Ezt az üvegszerű anyagot 150 ml szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 800 ml 37%-os etilacetát/hexán eleggyel végezzük. Vákuumban való betöményitéssel és szárítással 514 mg (84,8%) keresett diésztert kapunk hab alakjában, amely fehér színű. IR (KBr): 3300; 2950; 2920; 1730; 1650; 1490; 1430; 1320; 1180; 910; 730; 690 cm'1. 41 NMR, delta (300 MHz): 1,22 (t, 3H, J= =7,0Hz); 2,02 (m, 2H) 2,96 (s, 3H); 3,18-3,47 (komplex, 5H); 4,12 (m, 211); 4,41 (dd, 1H, J.= =13,0Hz, Jb=6,0Hz); 5,46 (t, 1H, J=3,8Hz); 5,52 (t, 1H, J=3,2Hz); 7,04-7,30 (aromás, 9H). UC NMR, delta (75,4 MHz, szétkapcsolL proton): 14,4: 28,2; 32,2; 35,0; 39,0; 50,0; 51,0 51,9; 55,3; 60,3; 60,9; 125,3; 125,4; 125,9; 127,5; 128,3; 130,3; 134,9; 137,1; 141,1; 169,4; 174,1; 174,9. MS (kémiai ionizáció, metán): MH*=497,3. E. lépés, f 4H- ( 4 alfa, 7alt a (S*), 12bbéLa)]-7-[[l-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propilJ-amino ]~3,4,6,7,8,12b-bcxahidro-6-oxo~1H[1,4 ]tiazino[3,4—a 112]benzazepin-4- -karbonsav 766 mg (1,54 mmol), a D. lépés szerint előállított diészterhez 2,7 ml (31 mmol) trifluor-metánszulfonsavat adunk 15 °C-on. A diésztert 0 °C-ra való lehűtés mellett feloldjuk. A sötétszinű oldatot argon atmoszférában 0-5 °C közötti hőmérsékleten 24 órán ét kevertetjük, majd óvatosan beleöntjük egy olyan oldatba, amely 60 ml vízben 4,03 g (46 mmol) NazCOs-t tartalmaz. A kapott keveréket 2x30 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat elöntjük. A fennmaradó vizes oldat pH-ját vizes sósavval 5-re állítjuk be. A kapott zavaros elegyet 3x60 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, majd 2x30 ml sóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban betóményítjük. 288 mg (38%) sárga, üvegszerű anyagot kapunk, o.p. 138 °C. Az elemzési adatok arra mutatnak, hogy az anyag kb. 80%-át a keresett (II) általános képletű savészter - R3, R4=-CH2SCH2-, R=H - alkotja és a nagyobb mennyiségben jelenlevő szennyezés a trifluor-metánszulfonsav nátriumsója. IR (KBr): 3420; 1730; 1650; 1500; 1430; 1250; 1160; 1030; 750; 690; 630 cin'1. Hl NMR, delta (300 MHz, CD3CN): 1,23 (t, 3H, J=7,lHz); 2,0 (m, 2H, CDCI3--ból); 2,70 (t, 2H, J=7,9Hz); 2,86 (dd, 1H, Ja=17,5Hz, Jb= = 12,2Hz) ; 2,95 (dd, 1H, J.= =13,7Hz, Jb=4,7Hz) ; 3,17 (dd, 1H, Ja=14,7Hz, Jb=4,9Hz); 3,22- -3,43) komplex, 4H); 4,12 q, 2H, J=7,lHz; 4,54 (dd, 1H, J»= =12,9Hz, Jb=5,7Hz); 5,45) dd, 1H, Ja=4,6llz, Jb=2,8Hz (; 5,60) t, 1H, J=4,0Hz; (7,01-7,36) (aromás, 9H). F. lépés. [4R-(4alfa,7alfa(S*),12bbéta]J-7- -[(l-karboxi-3-fenil-propU)-amino]-3,4,6, 7,8,12bbéta-bexahidro-6-oxo-lH-[l,4]tiazino[3,4,-a][2]- be nzazepin-4-kar bonsav 100 mg (0,2 mmol), a D. lépés szerint előállított diésztert 2,27 ml metanolban oldunk és az oldaLhoz hozzáadunk 0,5 ml (0,5 mmol) IN lítiumhidroxid oldatot. Az oldat átmenetileg zavarossá, de kevertetés hatására gyorsan homogénné válik. Az oldatot 60 órán át kevertetjük nitrogén atmoszférában. Az oldatot vákuumban betóményítjük, fehér maradék keletkezik. A maradék felét HPLC-vel tisztítjuk egy 25 cm x 22 uirn-es Partisii 10-ODS3 oszlopon, mozgó fázisként 40%-os metanol-viz eleggyel előállított 0,1 mólos 6,2 pH-jú ammóniumformiát oldatot alkalmazva. Az első nagyobb csúcshoz tartozó anyagot felfogjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd vákuumban betóményítjük. A maradék ammóniumformiátot 90 °C/1 Hgmm-en, golyós hütócső alkalmazásával végzett desztillációval 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
