197328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos laktám származékok előállítására
19 197328 20 :távolitjuk el. 13 mg (26%) keresett disavat kapunk, o.p:. 232-235 °C (bomlik). IR (KBr): 3420; széles 3100-2200; 1720; 1650; 1630; 1490; 1400; 1200; 750; 690 cm'1. *H NMR, delta: (300 MHz, DzO-TFA): 2,35 (ni, 2H); 2,89 (td, 2H, Ja=10,3Hz, Jb=6,7Hz); 3,01 (dd, 1H, J«= =14,0Hz, Jb=4,7Hz); 3,23 (dd, . 1H, Ja=15,0Hz, Jb=4,8Hz); 3,33 1 (d, 1H, J=2,6Hz); 3,39 (d, 1H, J=2,6Hz); 3,42 (dd, 1H, Ja= =15,0Hz, Jb=5,8Hz); 3,71 (dd, 1H, J«=16,lHz, Jb=6,3Hz); 4,10 (széles s, 1H); 5,31 (széles, 1H); 5,48 (d, 1H, J=4,2Hz); 5,52 (d, 1H, J=4,2Hz); 7,16-7,38 (aromás, 8H); 7,49 (d, 1H, J==8,3Hz); 7,88 (széles d, 2H, J= =27,0Hz). A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves savakkal és bázisokkal sókat képezhetnek. Ilyen sók pl. a következők: ammóniumsók: alkálifémsók - igy a nátrium- és káliumsók -; alkáliföldférasók - így a kalcium- és magnéziumsók -; szerves bázisokkal képezett sók, pl. a diciklohexílamin-sók, az N-metil-D-glukaminnal alkotott sók; aminosavakkal - pl. argininnel, lizinnel stb. - képezett sók stb. Szerves és szervetlen savakkal - amilyen pl. a HCI, HBr, H2CO3, H3PO4, metánszulfonsav, toluolszul-fonsav, maleinsav, fumársav, kámforszulfonsav ugyancsak képezhetők sók. Előnyben részesítjük a nem-toxikus, fiziológiailag elfogadható sókat, bár más sók ugyancsak hasznosak lehetnek, pl. a termék elkülönítésében és tisztításéban. A sók a szokásos módon állíthatók elő, pl. a következő módon: a termék szabad sav vagy szabad bázis alakját egy vagy több egyenértéknyi megfelelő bázissal vagy savval reagálhatjuk egy olyan oldószerben vagy közegben, amelyben a só oldhatatlan, vagy egy oldószerben - pl. vízben -, amelyet azután vákuumban vagy fagyasztva szárítással eltávolítunk, vagy egy meglévő só kationjának egy máBik kationra való kicserélésével, megfelelő ioncserélő gyanta alkalmazásával. A találmány szerinti vegyületek gátolják az angiotenzin-konvertáz enzimet és Így megakadályozzák az angiotenzin I dekapeptid angiotenzin Il-vé való átalakulását. Az angiotenzin II hatásos vérnyomásfokozó anyag, igy bioszintézisének gátlása vérnyomáscsökkenést eredményezhet különösen olyan egyedekben (emberben és állatban), amelyek esetében a magas vérnyomás az angiotenzin II-vel függ össze. A konvertáz ezenkívül a bradikinin hatásának fokozása révén is csökkentheti a vérnyomást. Bár ezek és más lehetséges mechanizmusok relatív fontossága még tisztázásra szorul, az angiotenzin konverláz enzim inhibitorai hatásos vérnyomáscsökkentő szereknek bizonyulnak számos állatkísérletben és klinikailag is alkalmazhatók, pl. számos betegben, aki vese-érrendszeri eredetű, rosszindulatú vagy esszenciális magas vérnyomásban szenved) 1. pl.: D.W. Cushman és munkatársai., Biochemistry 16, 5484, 1977). A konvertáz enzim gátlók hatásának értékelését in vitro enzimgátlási kísérletekkel végezzük. Egy használható módszert ismertet pl. Y. Piquilloud, A. Reinharz és M. Roth (Biochem. Biophys. Acta 206 , N36, 1970), amely szerint a benzil-oxikarbonil-fenilalanil-hisztidinil-leucin hidrolízisét mérik. Az in vivo értékelés történhet pl. angiotenzin I-gyel kezelt normál vérnyomású patkányokon', J.R. Weeks és J. A. Jonos módszerével - Proc. Soc. Exp. Biol.Med. 104, 646, 1960 -, vagy egy magas renin szintre beállított patkány modellen) S. Keletsky és munkatársai Proc. Soc. Exp.Biol.Med. 125, 96, 1967). igy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek vérnyomáscsökkentőként alkalmazhatók magas vérnyomású emlősök - így emberek - kezelésére, és a vérnyomás csökkentésére oly módon használhatók fel, hogy megfelelő készítményekké készítjük ki ezeket, amelyek a beadagolásra alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek a . 0,5 100 mg/beteg dózisban adagolhatók be a kezelésre rászoruló betegeknek; ezt a dózist általában napi többszöri adagolással visszük be. Összesen 0,5-400 mg/nap értékű napi dózist alkalmazunk. A dózis változik a betegség súlyosságától, a beteg súlyától és más tényezőktől függően, amelyek ismerete a szakember tudásához tartozik. Az angiotenzin konvertáz enzim gátlására vagy a magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot és egy (I) általános képletü vegyület gyógyászati szempontból hatékony mennyiségét tartalmazza. A bevitel elősegítésére a szóbanforgó készítmények tartalmazhatnak más szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható, a kikészítést elősegítő komponenseket is, amennyiben ezek alkalmazása szükséges vagy kívánatos, Ezeket a komponenseket általában mint vivöanyagokat vagy hígítókat említjük. Az ilyen készítmények megfelelő adagolási formában való előállítására a szokásos eljárások alkalmazhatók. A készítmény az adagolási alaktól függetlenül egy találmány szerinti vegyúletet gyógyászati szempontból hatásos mennyiségben tartalmazza. A találmány szerinti vegyületek orálisan vagy más módon adagolhatók be, pl. parenterálisan, belélegeztetéssel, helyileg, rektálisan stb., megfelelő adagolási alakok alkalmazásával, amilyen pl. a tableLta, kapszula, szusz-11 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
