197328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos laktám származékok előállítására
3 197328 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, kondenzált triciklusos laktám-származékok előállítására, mely. vegyületek magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaként felhasználhatók. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, difenil-(l-4 szénatoraos alkil)-, trifenil-metil- vagy benzilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szén' atomos alkil- vagy difenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, R2 jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, R3 és Rí együtt -(CHz)3- vagy -CH2-S-CH2- -csoportot alkot. Kitüntettek azok a vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, Rí jelentése hidrogénatom vagy előnyösen alkilcsoport, célszerűen etilcsoport, R2 jelentése fenetil-csoport, és Ra és Rí együtt -(CHzh- vagy -CH2-S-CH2- csoportot alkot. Leginkább kitüntetettek azok a vegyületek, amelyek a (II) általános képlet szerinti diasztereomer konfigurációval rendelkeznek, bár a találmány kiterjed valamennyi enantiomer izomer, diasztereomer izomer és ezek keverékei előállítására. Ezeknek az izomereknek az elkülönítése a szakember száméra ismert eljárásokkal hajtható végre. (Az R, Rí, R2, R3 és Rí helyettesítő jelentése természetesen az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott). A találmány szerinti vegyületek egy olyan reakció-sorozattal állíthatók elő, amelynek lépései a szakember számára ismertek. A szekvenciát általában előnyösen egy megfelelő N-védett-aril-alanin alkalmazásával kezdjük meg, amelyet - savkloríddá való alakítás után - egy megfelelő (R3- és/vagy Rí-helyettesitett) aminnal kapcsolunk, a Schotten-Baumann reakció jólismert feltételei között. Mielőtt azonban a benzazepin-2-on maradék 3. helyzetéhez rögzített nitrogénatomot kapcsolási eljárásnak vetnénk alá, a megfelelő R3 és R« csoportot hordozó közti termékeket mindenképpen Friedel-Kraft gyürűzárási reakciónak kell alávetnünk. A gyűrűzárást követően az N-védőcsoportot (pl. a ftalimido-csoportot) eltávolitjuk és a nitrogénatomot a szokásos kapcsolási eljárásoknak vetjük alá a kívánt Rí és R2 csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott kiindulási vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű N-védett aril-alaninok savklorid-származékait egy (IXa) amino-vinilkloriddal vagy egy (IXb) -COOH-védett vinil-aminosavval kapcsoljuk, a Schotten-Baumann reakció szerint (a reagenseket - előnyösen szobahőmérsékleten - nátriumkarbonát jelenlétében, vizes acetonban kapcsoljuk össze, a (Xa) ill. (Xb) általános képletű közti termék előállítására. Ezeket a közti termékeket ózonnal kezeljük, valamilyen alkoholt tartalmazó metilénkloridban, -78 °C-on; a reakciót dimetilszulfid és piridin hozzáadásával állítjuk le, és az elkülőnitelt . termékeket trifluorecet-sav/metilénklorid eleggyel kezeljük a visszafolyatás hőmérsékletén, (Xla) és (Xlb) általános képletű acilénaminok keletkezése mellett, amelyeket azután CFïSOaH-val . kezelünk, a Friedel-Crafts gyűrűzárási eljárás szerint, a (Xlla) és (Xllb) általános képletű vegyületek előállítására. A Friedel-Crafts gyürűzárási végrehajtásakor előnyösen Lewis-savat használunk, amelyet előnyösen a perfluor-alkilszulfonsavak közül választunk ki, ilyen pl. a trifluor-metán-szulfonsav, pentafluor-etánszul-fonsav és heptafluor-propánszulfonsav. Ezeket a reakciókat a B. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ezekben a képletekben R jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban meghatározott, Pg jelentése N-védőcsoport (előnyösen ftálimido-csoport) és n jelentése 3, Azokban az esetekben, amikor olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R3 és Rí kénatomot tartalmazó kondenzált gyűrűt képez, a C. reakcióvázlat szerint járunk el. A C. reakcióvázlat szerinti reakciókban a (XIII) általános képletű N-védett fenilalanin-szerin észtert (in situ) mezilátjává alakítjuk, majd metánszulfonilkloriddal, trietilaminban, egy közömbös oldószerben - pl. diklórmetánban végzett kezeléssel a (XIV) általános képletű dehidro-alaninná alakítjuk. A (XIV) általános képletű dehidro-alanin intermedierekre konjugált addícióval felvisszük a (XV) általános képletű HXCH2CH(OEt)2 vegyületet; így egy (XVI) általános képletű Michael adduktumot kapunk, amelyet trifluor-ecetsavval diklórmetánban reagáltatva a (XVII) általános képletű acélaminná ciklizálunk. A (XVIII) általános képletű vegyületté való végső gyűrüzárást az előbbiekben leírt Friedel-Crafts reakcióval végezzük. Egy másik megoldás szerint a (XVIa) általános képletű közti terméket úgy állítjuk elő, hogy a (XIX) általános képletű L-ciszteiri-etilésztert brómacetaldehid-dietilacetállal és nátriumjodiddal DMF-ben alkilezzük, megfelelő bázissal - igy trietilamin vagy nátriumhídrid - jelenlétében. A kapott (XX) általános képletű szabad amint egy (XXI) általános képletű N-védett (előnyösen ftaloil-) -L-fenil-alaninnal kapcsoljuk, standard kapcsoló reagensek - pl. N-karbotoxi-2-etoxi-l,2- dihidro-kinolin (EEDQ) - alkalmazásával, (XVIa) általános képletű közti termékekké, amelyeket azután a szokásos Lewis-sav jelenlétében végzett Friedel-Crafts ciklizációs eljárás szerint gyürűzárásnak vetünk alá. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
