197328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos laktám származékok előállítására
5 197328 6 A D. reakcióvázlatban R és Pg jelentése az előbbiekben meghatározott. A., B., C. vagy D. reakcióvázlat szerinti azon reakciókban, amelyekben a kondenzált laktámot Friedel-Kraft ciklizációs eljárással 5 állítjuk elő, előnyösen perfluoralkil-szulfonsavat alkalmazunk. Miután előállítottuk a kondenzált laktámokat (azaz a VIII., Xlla., Xllb. vagy XVIII. általános képletű vegyületeket), az N-védő- 10 csoportot eltávolítjuk annak érdekében, hogy a megfelelő oldallánc a szabad aminhoz legyen kapcsolható. Ez a védőcsoport-eltávolítás a szokásos, jól ismert eljárások szerint végezhétő. Abban az esetben, ha a védőcső- 15 port ftaloil-csoport, a ftalimido-maradék hidrazinhidráttal végzett reakcióval, a szakember számára jól ismert módon távolítható el előnyösen. Bár a találmány oltalmi köre kiterjed a kondenzált laktámok valamennyi di- 20 asztereomer alakjára, kitüntetett a (XXII) általános képletű kondenzált, védöcsoport-mentesített laktám, amelyben R’ jelentése R jelentésével azonos, azzal az eltéréssel, hogy hidrogénatomot nem jelenthet. 25 A találmány szerinti eljárás változatait az E. reakcióvázlaton mutattuk be; az ebben szereplő képletekben R’ és Rí jelentése az előbbiekben meghatározott, azzal az eltéréssel, hogy 30 hidrogén-atomot nem jelenthet és R2, lb, és Rí jelentése az előbbiekben meghatározott. Megjegyezzük, hogy bár a kondenzált diasztereomer alakokat, a kitüntetett laktá- 35 mok esetében, a (XXII), (XXVI) és (XXVII) képlet ábrázolja, magától értetődő, hogy analóg eljárásokkal valamennyi Lobbi diasztereomer alak is előállítható. Az E. vázlat szerinti A. eljárás egy he- 40 lyettesitési reakciót képvisel, egy (XXIII) általános képletű R-trifláttal, amelynek során a kondenzált laktámokat egy bázis - pl. trietilamin - jelenlétében (de előnyösebben egy .protonszivacs', azaz 1,8-bisz (dimetilamino)- 45 naftalin alkalmazásával) reagáltatjuk a trifláttal, a (XXVI) általános képletű vegyületek keletkezése közben. A B. eljárás szerint a laktámot egy (XXIV) általános képletű ketoészterrel reagál- 50 tatjuk etanolban (vagy más alkoholos oldószerben), egy molekulaszita jelenlétében, Schiff-bázis keletkezése mellett, amelyet előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid alkalmazásával, (XXVI) általános képletű vegyületté re- 55 dukálunk. A C. eljárás a laktám 1,4-Michael addíciós reakcióját képviseli, pl. a (XXV) általános képletű etil-4-oxo-4-aril-krotonéttal. A (XXVII) általános képletű közti termék keton- 60 -oxigénjét (azaz, ha Y jelentése oxigénatom) katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, előnyösen palládium katalizátor alkalmazásával kismennyiségű kénsav jelenlétében, (XXVI) általános képletű vegyületek keletkezése közben. Mivel a találmány szerinti eljárás kitüntetett foganatosítás! módja olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben R jelentése hidrogénatom és Rí jelentése hidrogénatomtól eltérő, előnyösen etilcsoport, néhány megjegyzést kell tennünk az E. reakcióvázlat szerinti előbbi kapcsolási eljárásokkal kapcsolatban, különösen, amennyiben ezek az R észter-csoportok szelektív hidrolízisére vonatkoznak. Általában pl. a (XXVI) általános képletű vegyületek szelektív hidrolízisére előnyösen olyan észtereket állítunk elő, amelyekben R difenil-metil-, trifenil-metil- vagy benzilcsoport, mivel ezek a csoportok szelektíve hidrolizálhatók gyenge savakkal, pl. éteres sósavval vagy trifluorecetsavval való reagáltatással, vagy egy másik megoldás szerint katalitikus hidrogenolizisnek vethetők alá. Hasonlóképpen: mivel a keton-oxigén (a (XXVII) általános képletben Y jelentése oxigénatom) redukciója együtt jár az észter-maradék R csoportjának hidrolízisével és így a megfelelő sav keletkezik, előnyösen úgy járunk el, hogy olyan (XXVII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R-L ugyancsak a fenti csoportok közül választjuk ki. Ugyancsak minden vegyületre, amelyben R3 és R4 a hordozó atomokkal hattagú gyűrűt képez, jellemző, hogy mindegyik (H-tól eltérő) R csoport szelektíve hidrolizálható, a megfelelő sav keletkezése mellett, egy perfluoralkil-szulfonsavval végzett kezeléssel. Megfelelő perrfluoralkil-szulfonsav a trifluor-metánszulfonsav, pentaflu- 01—etán-szulfonsav és a heptafluor-propánszulfonsav. A következő példák szemléltetik azokat a technikai megoldásokat és körülményeket, amelyek segítségével a találmány szerinti vegyületek előállíthatok. Az ezekben a példákban szereplő kitüntetett diasztereomerek a szokásos eljárásokkal különíthetők el. I. példa (2(S) JN- (2-Kló r-2-eik lohexén-1 -il hl, 3-difi id ro-1,3- (1ÍOXO-2H- izoi nde]-2-(S)-( fen il-melil)-2-;icetnmid (Xa) A. lépés. 2-(2-Klór-2-ciklohexen-l-il)~ -lH-izoindol-l,3(2HI-dión II, 0 g (72,8 mmol) 1,2-diklór-ciklohexén, 20,0 g (108 mmól) ftálindd-kálium és 1,0 g (6,0 mmol) káliumjodid 50 ml száraz dimetilformaniiddal (DMF) elkészített oldatát 24 órán át 110 °C-on nitrogén-atmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd beleöntjük 30 ml dietiléterbe. A sötétszínű elegyet. szűrjük, majd az étert és a DMF'-t vákuumban eltávolítjuk. A sötétszínű kristályos maradékot elilaeet&tban oldjuk, 4
