197327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kettes helyzetben alfa-hidroxi-csoportot tartalmazó szénlánccal szubsztituált 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav származékok új észtereinek és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197327 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek racém vagy optikailag aktív formáinak, valamint savaddlciós sóinak előállítására, továbbá eljárás hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben R2 jelentése 2-tiazolil- vagy 2-piridil-csoport, Rí jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és R5 jelentése 1-13 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos amino-alkil-csoport, 3-piridil-csoport, fenilcsoport, vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése 2-tiazolil-csoport, és Rí jelentése metilcsoport, akkor Rs metilcsoport jelentése kizárt. Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése 2-tiazolil-csoport, Rí jelentése metilcsoport, és, Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a 896 941 számú belga szabadalmi leírásban általánosan megemlítették, ezek közül azonban csak az Rs helyén metilcsoportot tartalmazó vegyület előállítására közöltek példát. Rí 1-5 szénatomos alkilcsoport jelentése előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport lehet. Ha Rs alkilcsoportot jelent, az előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport lehet. Rs alkenilcsoport jelentése alatt előnyösen vinil-, propenil-, butenil- vagy buta-1,3-dienil-csoportot értünk. A savaddiciós sók ásványi savakkal - például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval - vagy szulfonsavakkal, például alkil- vagy arilszulfonsavakkal - így metánszulfonsavval vagy para-toluolszulfon savval - alkotott sók lehetnek. A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan vegyületek és savaddiciós sóik állíthatók elő, amelyek (I) általános képletében R2 jelentése 2-tiazolilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körül különösen említésre méltók azok a vegyületek és savaddiciós sóik, amelyek (I) általános képletében Rí jelentése etilcsoport, és Rs jelentése adott esetben aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek a példákban előállított vegyületek, és ezek közül is különösen az alábbiak: 2-[l-(propionil-oxi)-propil]-4-hidroxi-N-{2-3-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid, racém elegye vagy optikailag aktív izomé re jei formájában, valamint savaddiciós sói, 2-[l-(b utiril-oxO-propil^-hidroxi-N-^-tiazoliO-S-ítrifluor-metiU-kinolin-3-karboxamid, racém vagy optikailag aktív formában, valamint savaddiciós sói, és 2-(l-glicil-propil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8- -(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid, racém vagy optikailag aktív formában, valamint savaddíciós sói. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben Rz és Rí jelentése a fenti -egy R5-COOH általános képletü savval - a képletben Rs jelentése a fenti -reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savas kezeléssel savaddiciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárást előnyösen az alábbi körülmények között folytatjuk le: a reakciót diciklohexil-karbodiimid és dimetil-amino-piridin jelenlétében játszatjuk le, szerves oldószerben; ha olyan (I) általános képletü vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Rs jelentése aminoc sopor ttal szubsztituált alkilcsoport, akkor olyan savat használunk, amelynek aminocsoportja védve van, és a védőcsoportot az észterezési reakció befejezése után egy savval eltávolítjuk; ha optikailag aktív (I) általános képletü vegyületet kívánunk előállítani, akkor olyan (II) általános képletü alkoholból indulunk ki, amelyet egy optikailag aktív savval először rezolváltunk, és a kapott észter-elegyet a szokásos eljárásokkal - így kristályosítással vagy kromatográfiásan - választjuk szét. A (II) általános képletü vegyületek a 84-402074.3 számú európai szabadalmi leírásból ismertek, melyet 141713 számon tettek közzé. Az (I) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletü vegyületet - a képletben R2 és Rí jelentése a fenti - reagáltatunk egy Rs-COOH általános képletü vegyülettel, és a kapott (I) általános képletü vegyületet kívánt esetben savas kezeléssel savaddiciós sóvá alakítjuk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
