197327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kettes helyzetben alfa-hidroxi-csoportot tartalmazó szénlánccal szubsztituált 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav származékok új észtereinek és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 197327 R A (III) általános képletú vegyületek a 896941 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett (XII) általános képletú vegyületeknek felelnek meg, és a fenti leírásban ismertetett eljárással állíthatók elő. A fenti vegyületeket a 141713 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint is előállíthatjuk, az 1. reakcióvázlatnak megfelelően. Az (A), (B), (C), (D) és (III) általános képletekben Rz és R4 jelentése a fenti, X’ jelentése halogénatom, és R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy folytatjuk le, hogy' a (III) általános képletű v-együleteket 100 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az R5-COOH általános képletú karbonsavakkal, vagy ha szükséges, a reakciót a sav forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, valamint savaddiciós sóik farmakológiái szempontból hasznos tulajdonságokkal rendelkeznek. A fenti vegyületek fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással rendelkeznek, amely különösen krónikus gyulladások esetén igen jelentős. A 141713 számú európai szabadalmi leírásból ismert (II) általános képletú alkoholokkal összehasonlítva, a találmány szerinti eljárással előállított észterek, és különösen a 2., 6. és 7. példa szerint előállított vegyietek sokkal erősebb arthritisz elleni hatással rendelkeznek. A 2. és 6. példa szerint előállított termékek a vizsgálati eredmények szerint különösen jól tolerálhatok a gyomorban. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket fenti tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatjuk. A gyógyszerkészítmények hatóanyagként előnyösen 2- [ 1- ( propionil-oxi ) - propil ]- 4 - h i d roxi-N- ( 2- ti - azolil )- 8- (trif luor- metil )- kinolin- 3- kar boxaraidot, rácéra vagy optikailag aktív formában, vagy savaddiciós sóját, 2-[ 1- ( bu tiril-oxi)-propil ]-4-hidroxi-N- {2- tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamidot, racém vagy optikailag aktív formában, vagy savaddiciós sóját, vagy 2-(l-glicil-propil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8- -(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamidot, racém vagy optikailag aktív formában, vagy savaddiciós sóját tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket degeneratív gyulladásos betegségek, például csont-ízületi gyulladás, különféle kollagén-betegségek - így íngyulladás, stb. -, reumás betegségek - így reumás poliarthritisz, izület-merevedéses csigolyaízületi gyulladás-, valamint egyéb, auto-immun jellegű betegségek - így szétszórt erithémès lupus (bőrtuberkulózis), glomerulonefritisz, sclerosis multiplex - kezelésére használhatjuk. 4 A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket ezenkívül izom-, izületi- vagy idegfájdalraak, fogfájás, migrén, övsömör, valamint fertőzéses és lázas betegségek kiegészítő kezelésére is használhatjuk. A találmány szerinti eljárás értelmében a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletú vegyületet, vagy annak gyógyászatílag elfogadható savval képzett savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé formáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, illetve helyileg alkalmazhatjuk, a bőrre vagy a nyálkahártyára felvive. A gyógyszerkészítmények cseppfolyós vagy szilárd formában lehetnek, például sima vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, granulák, kúpok, injekciós készítmények, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszol készítmények formájában, melyeket a szokásos módon állíthatunk elő. A hatóanyagot a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozóanyagokkal keverhetjük össze, hordozóanyagként például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes- vagy nem-vizes vivóanyagokat, zsírokat használhatunk, a készítmények egyéb segédanyagokat, például nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgelószereket és konzerválószereket is tartalmazhatnak. Az adagolás az alkalmazási módtól, a kezelendő betegségtől és a kezelendő személytől függően változik. Felnőtt ember esetén a dózis 20 mg és 2 g között változhat naponta, orális adagolás esetén. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa 2- ( 1- Acetoxi-propil)-4-hidroxi-N-{2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid előállítása 1 g l,3-dihidro-3-etil-l-[2-tiazolil)-imino]-5-(trifluor-metil)-furo(3,4-b]kinolin-9-ol - amelyet a 896941 számú belga szabadalmi leírás szerint, vagy a 141713 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon "állítunk elő - 20 ml ecetsavval készült szuszpenzióját 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott oldatot lehútjük, és 20 ml vízbe öntjük. Elválasztás, mosás és szárítás utár. 926 mg terméket kapunk, melyet etil-acetátban visszafolyató hűtő alatt forralva tisztítunk, majd lehútjük és a terméket elvá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
