197325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív szubsztituált 1,4-dihidroxi-piridinek, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 197325 12 hőmérsékletre hütött 20 g ammónia 250 ml etanolban felvett oldatát adjuk hozzá úgy, hogy a belső hőmérséklet 25 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül jégfürdőn kevertetjük, miközben a vegyület kikristályosodik. Ezt leszűrjük és 500 ml izopropanolból átkristályositjuk. Kitermelés: 182 g, Op.: 120 °C. c) 2-(l-(2,3-diklói—benzilidén)-acetonil)--1,3,4-oxadiazol 70 g 2-acetonil-l,3,4-oxadiazolt és 92 g 2,3-di-klór^benzaldehidet 300 ml toluolban oldunk és 5 ml piperidinnel elgyitjük. A reakcióelegyet vízleválasztón forraljuk, a vízleválás befejeződéséig. A toluolt vákuumban lepároljuk és a maradékot 250 ml izopropanolból átkristályositjuk. Kitermelés: 98 g, Op.: 98-100 °C. d) (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4,-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklórfenil)-piridin-5-karbonsav-(2-0-acetil-izoszorbid-5-il)-észter 134 g 2-(l-/2,3-diklór-benzilidén/-acetonil)-l,3,4-oxadiazolt és 128 g izoszorbid-2- -acetát-5-amino-krotonátot 300 ml dimetilformamidban 12 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet vákuumban 80 °C hőmérsékleten bepároljuk, és a maradékot 500 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 138 g, Op.: 255-258 °C. oCd20 = -45° (CH2CI2, c = 2,0). Az anyalúgból további végtermék izolálható. e) (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-izopropil-észter 44,5 g. (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4- -oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklórfenil)-piridin-5- -karbonsav-(2-acetil-izoszorbid-5-il)-észtert 2 g nátrium 150 ml abszolút izopropanolban felvett oldatához adagolunk, és a reakcióelegyet 15 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vizsugárvákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml jeges vizbe öntjük és a végterméket 500 ml ecetsav-etilészterrel extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 200 ml víz és 10 ml koncentrált sósav elegyével, majd 200 ml vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanolból kétszer átkristályositjuk. Kitermelés: 12 g, Op.: 199-202 °C, oCd20 = -95° (CH2CI2; c = 2,0). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol- 2- i/l-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-metilészter Oldószer: metanol, átészterező katalizátor: nátrium-metanolát; reakcióhőmérséklet: 64 °C; kitermelés: 88%. Op.: 225-229 °C, 0Cd20 = -101° (CH2CI2; c=l,7). 2, példa 3. példa (- ) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-( 1,3,4-oxa-diazol-2-il)-4-(2-,3-diklór-fenil)-piridin--5-karbonsav-etilészter Oldószer: etanol, átészterező katalizátor: nátrium-etanolát, reakcióhőmérséklet: 78 °C, kitermelés 78%. Op.: 187-189 °C. oCd20 -90° {CH2CI2: c=2,0). 4. példa (- )l,4-dihidro-2,6-dimetil-3~( 1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin--5-karbonsav-(2-metoxi-etill-észter Oldószer: 2-metoxi-etanol; átészterező katalizátor: nátrium-2-metoxi-etanolát; reakcióhómérséklet: 100 °C; Kitermelés: 76%. Op.: 192-195 °C, oCd^-600 (CH2CI2, c=l,0). 5. példa (+ >1,4-dihidro-2,6-dime til-3-(1,3,4-oxadiazol-2-i 11-4- (2,3,- diklór- fenilpirid in-5-karbonsav-izopropilészter a ) (-)O-acelilacetil-(Shtejsav-etilészter 118 g (S)-tejsav-etilészter és 5 ml trietilamin 300 ml metilénkloridban felvett oldalához lassan 84 g diketént csepegtetünk, hogy az oldat enyhén forrjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízsugár vákuumban desztilláljuk, és bepároljuk. Forráspont 140-145 “C/26700 Pa. Kitermelés: 162,9 g. oCd20 = -33° (CH2CI2; c=2,0). b) (-)aminokrotonsav-[(S)-l-etoxikar-bonil-etil (-észter 80 g (-)0-aeetilacetil-(S)-tejsav-etil-észtert 20 g ammónia 250 ml etanolban felvett oldatában oldunk, 20 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vizsu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
