197325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív szubsztituált 1,4-dihidroxi-piridinek, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 197325 14 gárvákuuraban 40 °C hőmérsékleten bepároljuk és desztilláljuk. Fp.: 130-135 °C/ 200 Pa Kitermelés: 53 g. cCd20 = -77,5° (CH2CI2; c=2,0). c) (+)l,4-dihidro-2,6-dimeti}-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklói—fenil)-piridin-5-karbonsav-[(S)-l-etoxikarbonil-etil]-észter 30 g 2-fl(2,3-diklór-benzilidén)-acetonil]-l,3,4-oxadiazolt és 21,3 g (-)aminokrotonsav[-(S)-l-etoxikarbonil-etil]-észtert 100 ml dimetilszulfoxidban 15 órán keresztül 80 °Ç hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml jeges vízre öntjük, miközben csapadék válik ki, amelyet 1 órás kevertetés után leszűrünk és 500 ml etanolból átkristályositunk. Kitermelés: 28 g, Op.: 218-220 °C, oíd20 = +98° (CH2CI2; c=2,0). d) (+)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-( 1,3,4- -oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklói'-fenil)-piridin-5-karbonsav-izopi'opil-észter 2,2 g nátrium 400 ml izopropanolban felvett oldatához 44 g (+)1,4 -dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklórfenil)-piridin-5-karbonsav-[(S)-l-etoxikarboniletil]-észtert adunk és a reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet vizsugárvákuumban mintegy 150 ml térfogatra bepároljuk és 600 ml jeges vízre öntjük. A terméket háromszor 200 ml dietiléterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat kétszer 300 ml vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, és vizsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot kevés dietiléterrel elkeverjük és a kristályosítás befejezése után leszűrjük. A szilárd terméket etanol/viz elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 10,3 g, Op.: 198-201 °C, oCZOd s +90° (CH2CI2; c = 3,8). Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 6. példa (+)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsa v-metilészter Oldószer: metanol; átészterező katalizátor: magnézium-di( metanolét); reakcióhőmérséklet 64 °C; kitermelés: 83%. Op.: 225- -228 °C, oCd^+IOö0 (CH2CI2; c=l,0). (+)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxa-diazol-2-il)-4-(2,3-diklór-tenil)-piridin--5-kavbonsav-(2-metoxi-etil)-ószter Oldószer: 2-metoxi-etanol; átészterező katalizátor: kálium-2-metoxi-etanolát; reakcióhőmérséklet: 110 °C, Kitermelés: 75%. Op.: 190-192 °C. oId20 = +73° (CH2CI2; c = 0,4). 7. példa 8. példa (-)l,4-dihidvo-2,6-dimetil-3-)l,3,4-oxadia zol-2-il)-4- (2,3-diklórfenilhpiridin-5- -karbonsav-izopropilészter a) (+)0-acetil-acetil-(R)-tejsav-etilészter 118 g (R)-tejsav-etilésztert és 5 ml trietilamint 300 ml metilénkloridban oldunk. Lassan 84 g diketént csepegtetünk hozzá úgy, hogy az oldat enyhén forrjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vizsugárvákuumban bepároljuk, és desztilláljuk. Forráspont: 140-145 °C/26 700 Pa; Kitermelés: 165 g. <xd2(>=+35° (CH2CI2; c=2,0). b) (+ )aminokrotonsav-[(R)-l-etoxi-karbo-nil-etil (-észter 80 g (+)0-acetil-acetil-(R)-tejsav-etilésztert 20 g ammónia 250 ml etanolban felvett oldatához adagolunk, majd 20 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Lehűtés nitén kristályos csapadék vélik ki. ' Op.: 61-63 °C, kitermelés: 65 g. űCd20=+75° (CH2CI2; c=2,0). c) (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-( 1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklói—fenil)-piridin-5-karbotisav-[ (R)-l-etoxi-karbonil-etil-észter 30 g 2-[l(2,3-diklór-benzilidén)-acetonil]-l,3,4-oxadiazolt és 21,3 g (+)amino-krotonsav-[(R)-l-etoxi-karbonil~etil]-észtert 100 ml dimetilszulfoxidban 15 órán keresztül 30 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, közben csapadék válik ki, amelyet 1 órás kevertetés után leszűrünk és 500 ml etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 28 g, olvadáspont: 218-220 °C, □Cd20 = -100° (CH2CI2; c = 2.0). d) (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4- -oxadia zol-2-il)-4-(2,3,-diklór-tenil)-piridin-5-karbonsav-izopropil-észter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
