197325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív szubsztituált 1,4-dihidroxi-piridinek, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 397325 10 tiek értelmében általában a balra forgató optikai izomerek az előnyösebbek. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek tehát emberi gyógyászatban felhasználhatók. Ezeket általában enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmény formájában alkalmazzuk, amelyek aktív anyagként legalább egy (I) általános képletű vegyület hatékony dózisát tartalmazzák a szokásos gyógyászati hordozóanyagok és adalékanyagok mellett. A készítmények általában 0,5-90 tömeg% terápiás hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények adagolhatok orálisan, például pirula, tabletta, lakktabletta, drazsé, granulátum, kemény és puha zselatinkapszula, oldat, szirup, emulzió, szuszpenzió vagy aeroszol-készítmény formájában. Az adagolás történhet azonban rektálisan is, például szubpozitórium formájában, vagy parenterálisan, például injekciós oldat formájában, vagy bőrön keresztül, például kenőcs vagy tinktúra formájában. A gyógyászati készítmények előállítását önmagában ismert módon végezzük, amelynek során a gyógyászatilag inert szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazunk. Pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák előállításához például laktózt, kukoricakeményitöt, vagy annak származékait, talkumot, sztearinsavat vagy annak sóit, és más ehhez hasonló anyagokat alkalmazunk. Puha zselatinkaszula és szubpozitórium esetén a hordozóanyag lehet például viz, viasz, félig szilárd és folyékony poliol, természetes vagy keményített olaj és más ehhez hasonló anyagok. Oldat és szirup előállításához hordozóanyagként például vizet, szaccharózt, invert cukrot, glükózt, poliolt és más ehhez hasonló anyagokat alkalmazunk. Injekciós oldat esetén a hordozóanyag lehet viz, alkohol, glicerin, poliol vagy növényi olaj. A gyógyászati készítmények a hordozóanyag és a hatóanyag mellett további adalékanyagokat is tartalmazhatnak, például töltőanyagot, kötőanyagot, csúsztatóanyagot, nedvesitöszert, stabilizátort, emulgeátort, konzerválószert, édesítőanyagot, színezéket, ízesítő- és aromaanyagokat, valamint dúsítókat vagy hígítókat, pufferanyagokat, továbbá oldószereket vagy oldást közvetítőket, vagy nyújtott hatás eléréséhez szükséges adalékanyagokat, továbbá az ozmotikus nyomás megváltoztatásához szükséges sókat, bevonóanyagokat vagy antioxidánsokat. A készítmények tartalmazhatnak egyszerre több (I) általános képletű vegyületet illetve más terápiásán hatékony vegyületeket. További terápiásán hatékony vegyületként alkalmazhatók például ß-receptor-blokkolók, így propanolol, pindolol, metoprolol; antianginás anyagok, például karbokromén vagy molszidomin; nyugatószerek, például barbitursav- származékok, 1,4-benzo-diazepinek és meprobanát; diuretikumok, például 6 klórotiazid; szivtónusszabályozó anyagok, például digitális készítmények; vérnyomáscsökkentő szerek, például hidralazin, dihidralazin, p rázol in; továbbá klonidin, vagy Rauwolfia-alkaloidák; vér zslrsavszintjét csökkentő szerek, például bezafibrát, fenofibrát; valamint trombószeprofilaxiális anyagok, például fenprokumon. A hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények emberek esetében felhasználhatók olyan betegségek gyógyítására, illetve megelőzésére, amelyeket az okoz, hogy a kalcium behatol az izomsejtekbe, és így kalciumantagonisták segítségével gyógyíthatók. így felhasználhatók például antihipertenziós gyógyszerként a magas vérnyomás különböző formái esetén, az Angina pectoris gyógyítására vagy megelőzésére, valamint cerebrális és periféniás átvérzési zavarok kezelésére. A hatóanyag dózisa széles határok között változtatható, és minden esetben egyéni adottságokhoz kell igazítani. Orális adagolás esetén napi dózis általában 0,01-10 mg/kg, előnyösen 0,05-5 mg/kg (testsúly szerint). Intravénás adagolás esetén a napi dózis általában 0,001-10 mg/kg, előnyösen 0,01- -5 mg/kg (testsúly szerint). A napi dózis, különösen nagyobb mennyiségek adagolása esetén több, például 2, 3 vagy 4 részre osztható. Az egyedi adottságoktól függően adott esetben alkalmazható a megadott napi dózisnál kevesebb vagy több hatóanyag. A következő példákban megadott cCd20- -érték a vegyület fajlagos forgatását jelzi a nátrium-D-vonal (589 nm) polarizált fénye mellett 20 °C hőmérsékleten. A fajlagos forgatási értékek után zárójelben megadjuk a méréshez használt oldószert és a koncentrációt g/100 ml egységben. 1. példa (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxa-diazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-izopropil-észter a) Izoszorbid-2-acetát-5-acetil-acetát 188 g izoszorbid-2-acetátot 400 ml metilénkloridban oldunk, 35 °C hőmérsékletre melegítjük és 10 ml trietil-aminnal elegyítjük. Ehhez a keverékhez 84 g diketént csepegtetünk úgy, hogy a belső hőmérséklet 40-45 °C között maradjon. A reakcióele gyet 1 éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd forgó vákuumbepárlóban 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. Kitermelés: 289 g olaj. b) Izoszorbid-2-acetét-5-amino-krotonát 289 g nyers izoszorbid-2-acetát-5-acetil-acetátot jégfürdőn 5-10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le. Kevertetés közben 10 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
