197325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív szubsztituált 1,4-dihidroxi-piridinek, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 197325 8 etílénglikol-monoetiléter, valamint ketonok, előnyösen 3-10 szénatomos ketonok, például aceton, metil-etil-keton, metil-n-propil-keton, dietil-keton, 2-hexanon, 3-hexanon, di-n-propil-keton, diizopropil-keton, diizobutil-keton, ciklopentanon, ciklohexanon, benzofenon vagy acetofenon; továbbá alifás szénhidrogének Így alacsony vagy magas forráspontú petroléter, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, O-, m- és p-xilol, piridin, halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, például metilénklorid, kloroform, széntetraklorid, etilénklorid, klór-benzol, diklór-benzol, valamint nitrilek, például acetonitril, amidok, például dimetilformamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, így dimetílszulfoxid és viz. Alkalmazható a fenti oldószerek elegye is. Általában előnyösen alkoholokat vagy alkoholok és víz elegyét alkalmazzuk. Az (la) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások közül előnyösen az a) eljárást alkalmazzuk. Az (la) általános képletű vegyületek előállítása során kiindulási anyagként használt vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. A kiindulási anyagként alkalmazott (VII) általános képletű optikailag aktiv acet-ecetsav-származékok, amennyiben nem ismertek, előállithatók az (R)— vagy (S)-H0-CH(CH3>- - -CO2R5 képletű (R)- vagy (S) -tejsavészter vagy a (Ha) általános képletű 2-0-(R5-karbonil)-izoszorbid és diketén reakciójával. Ezt a reakciót az előállítási példákban közelebbről ismertetjük. Egyéb (VII) általános képletű vegyületek analóg módon állíthatók elő. A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű ilidén-vegyületek, amennyiben nem ismertek, előállithatók az Org. Reactions XV, 204 ff (1967) cikkben ismertetett módszerrel. A (III) általános képletű kiindulási vegyületekre példaként említhető az 1- -(2,3-diklór-fenil)-2(l,3,4-oxadiazol-2-il)-butén-3-on). A (VI) általános képletű 3-amino-krotonsav-észter-származékok tiszta optikailag aktiv formában könnyen előállíthatok, ha (VII) általános képletű tiszta optikailag aktiv acet-ecetészter-származékokat önmagában ismert módon ammóniával amino-krotonsav-származékokká alakítjuk. Ezt az eljárást az előállítási példákban közelebbről ismertetjük. Az egyéb (IV) általános képletű vegyületek analóg módon állíthatók elő. Az előállított (la) általános képletű vegyületek R4 csoportjukban és a dihidro-piridin-gyűrű 4-es helyzetében asszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és igy az eljárás során diasztereomer keveréket nyerünk. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az eljárások gyakorlati megvalósítása során olyan nyers keveréket kapunk, amelyekben az egyik diasztereomer feleslegben fordul elő. A diasztereomerek eltérő aránya és különböző fizikai tulajdonságai alapján kapott nyers keverékekekből az egyik diasztereomer optikailag tiszta formában izolálható. Ehhez az izoláláshoz egy sor elválasztó és tisztitó eljái'ást felhasználhatunk, példaként említhető a kromatografálás, az extrahálás vagy az átkristályositás. Az alkalmazott elválasztási módszertől és a diasztereomer fizikai tulajdonságától függően a kisebb mennyiségben vagy a feleslegben lévő diasztereomert lehet könnyebben izolálni. Lehetséges azonban az is, hogy mindkét diasztereomer kisebb formában izolálható. Általában a nyers keverék izolálása során átkristályosítással kapjuk az optikailag aktív (la) általános képletű vegyületet, amelynek során a nyers keverékben feleslegben előforduló diasztereomert kapjuk fő termékként. Ehhez általában elegendő az egyszeres átkristályosítás is. Az átkristályositáshoz bármely szokásos oldószer felhasználható, előnyösen az 1-4 szénatomos alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol vagy izobutanol; valamint ketonok, például aceton, metil-etil-keton; továbbá éterek, például dietiléter; glikoléterek, például etilénglikol - monometiléter, vagy etilénglikol-dimetiléter, vagy a különböző oldószerek elegyei, valamint a viz. Abban az esetben, ha az R*-OH általános képletű alkohollal végzett átészterezéshez az (la) általános képletű vegyületet optikailag aktív tiszta formában alkalmazzuk, az átészterezés során az (Ib) általános képletű vegyületet szintén tiszta, optikailag aktív formában kapjuk, éspedig R4 helyén (S)— -CH(Clb)COOR5 csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyület alkalmazása esetén általábar jobbra forgató végterméket, R4 helyén (R)-CH(CH3)COOR5 csoportot tartalmazó (la) általános képletű kiindulási anyag esetén általában balra forgató végterméket, míg R4 helyén 2-0-(R5-karbonil)-izoszorbid-5-il-c sopor tot tartalmazó (la) általános képletű kiindulási anyag esetén általában balra forgató végterméket kapunk. A 83 112 562.0. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett (Ib) általános képletű optikailag aktív vegyületek jelentős kardiovaszkuláris hatással rendelkeznek. Hatékony kalciumantagonisták, és így gátolják az izomsejtekben a kalcium hatására fellépő kontrakciót, ezenkívül vérnyomáscsökkentő és antianginás hatással is rendelkeznek, és így vérnyomáscsökkentőként és a szív tehermentesítését eredményező szerként felhasználhatók. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatása jelentős mértékben összefügg a vegyületek konfigurációjával, éspedig a balra forgató optikai izomerek általában mintegy 100-szoros kalciumantagonista hatást mutatnak, mint a megfelelő jobbra forgató enantiomerek. Fen-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
