197325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív szubsztituált 1,4-dihidroxi-piridinek, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 197325 6 koholok a metanol, etanol, N-propanol, izopropanol, N-butanol, izobutanol, szek-butanol, terc-butanol, neopentanol, 2-metoxi-etanol, 2-izopropoxi-etanol, 2-N-butoxi-etanol, 3- -metoxi-N-propanol vagy 2-dimetilamino-etanol, ezen belül elsősorban a metanol, N-propanol, N-butanol, izobutanol, terc-butanol, vagy 2-izopropoxi-etanol. Különösen előnyös az izopropanol és a 2-metoxi-etanol. Ha az átészterezést nem szobahőmérsékleten végezzük, akkor az alkalmazott hőmérséklet legfeljebb a reakcióelegy forráspontja, előnyösen ha oldószerként az R3-OH általános képletü alkohol feleslege szolgál. Bizonyos esetekben, elsősorban ha oldószerként az R3- -0H általános képletü alkohol feleslegét alkalmazzuk, célszerű lehet, ha az átészterezést a forráspont feletti, előnyösen legfeljebb 50 °C értékkel magasabb hőmérsékleten végezzük, ami a kitermelés és/vagy tisztaság fokozódását eredményezi. A reakcióelegy forráspontja feletti hőmérséklet alakalmazása esetén az átészterezést nyomásálló edényben végezzük. A fenti útmutatásoknak megfelelően az átészterezést általában 50-190 °C közötti, előnyösen 60-150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Átészterező katalizátorként bármely ismert átészterező katalizátor felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók például savak, illetve elsősorban bázisok. Savként alkalmazhatók a szervetlen savak, például halogénhidrogénsavak, így hidrogén-klorid és hidrogén-bromid, valamint kénsav; illetve szerves szulfonsavak, így benzol vagy p-toluol-szulfonsav, erős szerves savak, így trifluorecetsav. Alkalmas bázikus átészterező katalizátorok például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-monokarbonsavsók, amelyben a karbonsavrész előnyösen 1-4 szénatomos, továbbá alkálifémhidroxidok, így lítium-, nátriumvagy káliumhidroxid, alkáliumkarbonát. Alkalmasak továbbá az R3-0H általános képletü alkoholok, alkálifém-, alkáliföldfém-, aluminium-, titán- és germánium-vegyületek, például a nátrium-, kálium-, lítium-, magnézium-, kalcium-, aluminium- vagy titán-vegyületek. Ezeket az alkoholátokat nem szükséges izolált formában felhasználni, hanem, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholátok esetén, könnyen előállíthatok R3-OH általános képletü alkoholból, a megfelelő alkálifémből vagy alkáliföldfémből. Bizonyos esetekben átészterező katalizátorként alkalmazhatók ónsók, mangánsók, ón(IV)-oxid és antimontrioxid is. Lehetség az is, hogy egyszerre több vagy több átészterező katalizátorból álló keveréket alkalmazunk. Az átészterező katalizátor mennyiségét a lehető legalacsonyabb értékeken tartjuk. Általában 0,01-1,1 mól, előnyösen 0,02-1,0 mól katalizátort alkalmazunk. Előnyösen bázikus átészterező katalizátort alkalmazunk, elsősorban az R^OH általános képletü alkohol, alká- 4 lifém sóit, így a lítium-, nátrium- vagy káliumsót. Az átészterezéshez alkoholként előnyösen izopropanolt alkalmazunk, elsősorban lítium-, kálium- vagy nátrium-izopropanolát jelenlétében. Előnyösen alkalmazhatunk továbbá a 2-metoxi-etanolt, elsősorban lítium-, kálium- vagy nátrium-2-metoxi-etanolát jelenlétében. Az átészterezéshez használt (la) általános képletü vegyületek tiszta, optikailag aktív formában több eljárással előállíthatok. Az (Ta) általános képletü szubsztituált, optikailag aktiv 1,4-dihidro-piridíneket előnyösen egyéb 1,4-dihidro-piridin-vegyületekhez hasonló módon állítjuk elő, amelynek során a) 1 mól (III) általános képletü ilidén-vegyületet 1 mól (IV) általános képletü 3- -amino-krotonsav-észterrel reagáltatunk, vagy 1 mól (VII) általános képletü acet-ecetsav-észtert és 1 mól ammóniával reagéltatunk, és a kapott köztiterméket 1 mól (III) általános képletü ilidén-vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletekben R1, R2 és R4 jelentése a fenti, majd a diasztereomerek kapott keverékéből az optikailag aktív tiszta vegyületet izoláljuk. A (IV), (VII) általános képletü vegyületek az R4 csoport optikai aktivitása miatt önmagukban is optikailag aktívak. Az (la) általános képletü vegyületek előállítása során a (IV), (VII) általános képletü vegyületeket tiszta optikailag aktiv formában alkalmazzuk. A megadott vegyületekból kiindulva azonban még egy sor szintézismódszer adódik az (la) általános képletü vegyületek előállítására. Ezek a változatok az ismert Hantsch-féle piridin-szintézis egyes változatai vagy részlépései. Az (la) általános képletü vegyületek előállítása során mindkét változatban szobahőmérsékleten vagy ananál magasabb hőmérsékleten, előnyösen 20-160 °C közötti, elsősorban 40-120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az átalakítást általában légköri nyomáson végezzük, de dolgozhatunk attól eltérő nyomáson is. Oldószerként vizet vagy inert szerves oldószert alkalmazhatunk. Előnyösen alkalmazhatók például az akoholok, elsősorban az 1-6 szénatomos alkoholok, példáiul metanol, etanol, izo- és n-propanol, izo-, szék- és terc-butanol, n-, izo-, szék- és terc-pentanol, n-hexanol, ciklopentanol, vagy cíklohexanol; éterek, elsősorban 2-8 szénatomos éterek, például dietiléter, metil-etil-éter, di-n-propiléter, diizopropiléter, metil-n-butiléter, etil-propiléter, dibutiléter, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxi-etán vagy bisz-£-metoxietiléter; poliéterek, például mintegy 60 mólsúlyú polietilénglikolok, oligoetilén-glikol-dimetiléterek, glikolok és részben éterezett glikolok, például etilénglikol, propilénglikol, trimetilénglikol, etilénglikol-monometiléter, etilénglikol-monoetiléter, di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
