197325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív szubsztituált 1,4-dihidroxi-piridinek, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 197325 4 A találmány tárgya eljárás - részben ismert - (1) általános képletű, optikailag aktív, szubsztituált 1,4-dihidro-piridin-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, a képletben R jelentése R3 vagy R4 csoport, R1 jelentése dihalogén-fenil-csoport, R2 jelentése oxadiazolilcsoport, R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoporl, alkilrészében 1-5 szénatomos és alkoxirészében 1-4 szénatomos alkoxi-alkilcsoport, valamint alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkil-csoport, R4 jelentése (R)-CH(CH3)C02R5, (S }-CH(CH3)C02R5 vagy (II) általános képletű csoport, amelyekben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilc söpört. A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A fent megadott alkil-, alkoxi-alkil- és dialkil-amino-alkil-csoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Ellenkező értelmű megjelölés nélkül ezek a szénláncok általában 1-4 szénatomosak. A halogénatom általában klór-, brómvagy fluoratomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, ezen belül elsősorban klóratomot jelöl. R1 előnyös jelentése klóratommal diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsktituensek előnyösen 2 és/ vagy 3 helyzetben állnak. Ezen belül elsősorban 2,3-diklór-fenil-csoport. Rz előnyös jelentése l,3,4-oxadiazol-2- -il-csoport. R3 előnyös jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, alkoxirészében 1-4 szénatomos és alkilrészében 2-4 szénatomos alkoxialkilcsoport, összesen 3-6 szénatomos dialkilamino-alkilcsoport, ahol az aminoc sopor tot szubsztituáló alkilcsoportok 1-3 szénatomosak, amelyeknél az alkoxialkilcsoportban az alkoxicsoport, illetve a dialkilamino-alkilcsoportban a dialkilaminocsoport előnyösen az alkilcsoport végálláséi szénatomjához kapcsolódik. Példaként említhető: metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, neopentil-, 2-metoxi-etil-, 2-izopropoxi-etil-, 2-N-butoxi-etil-, 3-metoxi-N-Propil-, és 2-dimetilamino-etil-csoport. Különösen előnyösek: metil-, n-propil-, n-butil—, izobutil-, terc-butil- és 2-izopropoxi-etilcsoport, ezenbelül elsősorban izopropil- és 2-metoxietilcsoport. R4 jelentése -CH(CIl3)C02Rs általános képletű csoport, amely az optikailag aktív (R)- vagy (S)-formában fordulhat elő, és amely H0-CH(CH3)C02R5 képletű optikuilag aktiv (R)-, illetve (S)-tejsavészterböl vezethető le. R4 jelentése ezenkívül lehet még (II) általános képletű csoport, amely a (lia) általános képletű 2-0-(R5-karbonil)-izoszorbidból vezethető le. A CO-R5-csoport helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ha) általános képletű vegyüld, amelyet a (Ilb) képlettel ábrázolhatunk, izoszorbid, l,4:3,6-dianhidro-D-glucitol vagy l,4:3,6-dianhidro-D-szorbit néven ismert. Ebben a leírásban a (II) általános képletű optikailag aktiv csoportokat egyszerűség kedvéért 2-0-(R5-karbonil)-izoszorbid-5-il-csoport néven jelöljük. R5 előnyös jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ezen belül elsősorban metil- vagy etilcsoport. R5 a (II) általános képletben előnyösen metilesoportot jelöl, így a (II) általános képlet előnyös jelentés 2-0-acetil-izoszorbid-5-il-csopc rt. Az R helyén R4 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az (la) általános képlettel, mig az R helyén R3 csoportot tartalmazó vegyületeket (Ib) általános képlettel jelöljük. Az optikailag aktív (Ib) általános képletü vegyületeket a 116 708. számú európai közre! ocsátási irat ismerteti. Azt tapasztaltuk, hogy az (Ib) általános képlet! optikailag aktiv vegyületek egyszerű módon előállíthatok, ha (la) általános képletű optikailag aktiv vegyületeket R^OH általános képletű alkoholokkal átészterezzük (A reakcióvázlat). Ai átészlerezést önmagában ismert módon hajtjuk végre. Egy mól (la) általános képletű vegyületet legalább 1 mól R3-OH általános képletű alkohollal reagáltatunk. Általában 1,2-50 mól, előnyösen 1,5-30 mól R3-OH általános képletű alkoholt alkalmazunk, és az átészlt rezést közönséges hőmérsékleten vagy előnyösen magasabb hőmérsékleten, és célszerűen átészterező katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Amennyiben oldószerként nem a feleslegben lévő R3-0H általános képletű alkoholt alkalmazzuk, úgy előnyösen inert oldószert alkalmazunk. Példaként említhetők az éterek, előnyösen a 2-8 szénatomos éterek, igy dietiléter, metil-etiléter di-n-propiléter, diizopropiléter, metil-n-butiléter, etil-propiléter, dibutiléter, Letrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxietán, bisz-/3-metoxi-etiléter, valamint alifás szénhidrogének, Így alacsony vagy magas forráspontú petroléter, továbbá aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, 0-, ni- vagy p-xilol, piridin, továbbá halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, így niet.ilériklorid, széntetraklorid, etilénklorid, klór-benzol vagy diklór-benzol. Alkalmazhatjuk a fenti oldószerek elegyét is. A? átészterezés során alkalmazott alkoholt az R3-OH általános képlet definiálja, amelyben R3 jelentése azonos az (I) általános képlet értelmezése során megadott jelentéssel. igy előnyösen alkalmazhatók az 1-5 szénatomos alkanolok, 3-8 szénatomos alkoxialkariolok, összesen 4-9 szénatomos dialkilamino-alkanolok. Előnyösen alkalmazható al-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
