197324. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás antibakteriális hatású kinolin-3-karbonsav származékok előállítására
2 197324 3 A 899 399 sz. belga szabadalmi leírás bizonyos 7-piperazinil-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékokat ismertet. A 3318145 bz. német szövetségi köztársaségbeli nyilvánosságrahozatali irat különböző 7-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-szérmazékot ir le. A 106489 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben 7 gyűrűs amino l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavak szerepelnek. Valamennyi előbbi vegyület antibakteriális szerként használható fel. A leírások szerint (1) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, a 7-fluoratom helyettesítésével; e képletben X jelentése hidrogén- vagy fluoratom, Rí jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és Rí jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, a megfelelő aminnal végzett reakcióban. A találmány tárgya: javított eljárás az előbbiekben említett vegyületek előállítására. A megfelelő aminnal végzett helyettesítési reakcióhoz 1-alkil- vagy l-cikloalkil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonitrilt használunk, majd a nitrilcsoportot és a jelenlevő védőcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk, a végtermék keletkezése közben. A találmány szerinti módszer jobb minőségű anyagot szolgáltat, kevesebb tisztítási lépéssel; lehetővé teszi egyes fázisok elhagyását, mivel a reakció kevesebb .edényben" hajtható végre és magasabb összkitermelést eredményez, tetrafluor-benzoilkloridból kiindulva. A találmány tárgya tehát elsősorban: továbbfejlesztett eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós vagy bázisokkal képezett sói előállítására - e képletben A jelentése amino-pirrolidinocsoport és Rí jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport -, oly módon, hogy ai) (i) 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-kloridot ciánecetsav-terc-butilészterrel reagáltatunk legalább 2 egyenértéknyi bázis jelenlétében, majd savas feldolgozást végzünk, így (II) képletű vegyületet kapunk; (ii) a (II) képletű vegyületet visszafolyató hűtő alatt való forralás közben ortohangyasav-trietilészterrel vagy ortohangyasav-trimetilészterrel reagáltatjuk ecetsavanhidrid hozzáadása mellett, majd a terméket 0,8-1,2 egyenértéknyi RíNHí általános képletű aminnal reagáltatjuk - amelyben Rí jelentése az előbbi -, szobahőmérsékleten, majd a terméket poláris aprotikus oldószerben és legalább 1 egyenértéknyi tercier amin bázis jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk, igy (III) általános képletű vegyületet kapunk, és (iii) egy kapott (III) általános képletű vegyületet legalább 1 egyenértéknyi A-H általános képletű amin előnyösen alkoxi-karbonil-csoporttal védett származékával reagáltatunk, majd a terméket savasan hidrolizáljuk, igy egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját kapjuk, vagy aí) egy kapott (III) általános képletű vegyületet - e képletben Rí jelentése az előbbiekben meghatározott - legalább 1 egyenértéknyi A-H általános képletű amin előnyösen alkoxi-karbonil-csoporttal védett származékával reagáltatunk, - ahol A jelentése az előbbiekben meghatározott -, majd a terméket savasan hidrolizáljuk és kivánt esetben a kapott sót a megfelelő szabad savvá, gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható, bázissal képezett sóvá alakítjuk át. A találmány szerinti eljárással kapcsolatban az .alkil" kifejezés 1-3 vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénhidrogén csoportra vonatkozik, amilyen pl. a metil-, etil-, l- vagy 2-propil-csoport stb., de előnyösen etilcsoportot jelent. A .cikloalkil" kifejezés 3-6 szénatomos telített szénhidrogén gyűrűs csoportra vonatkozik, amilyen pl. a ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoport és jelentése előnyösen ciklopropil-csoport. Mint az előbbiekben említettük, az (1) általános képletű vegyületek antibakteriális szerként használhatók, Grara-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen egyaránt. A találmány elsődleges tárgya szerinti eljárás űj, továbbfejlesztett, gazdaságos eljárás az (I) általános képletű antibakteriális anyagok előállítására. Az alkalmazott lépések, reagensek és körülmények a teljes eljárást ipari léptékben megvalósíthatóvá teszik. Nincs szükség különleges reaktorokra vagy szélsőséges hőmérsékletekre, amelyek energiaigényüknél fogva költségesek. PL a (III) általános képletű l-cíkloalkil-6,7,8-trifluor-4- -oxo-kinolin-3-karbonitrilt a tetrafluor-benzoil-kloridból egy egyszerű, kétlépéses eljárással állítjuk elő. A savkloridot ciánecetsav-terc-butilészterrel reagáltatjuk, legalább 2 egyenértéknyi bálzis - pl. nátriumhidrid, kálium-terc-butilát stb. - felhasználásával, majd savas feldolgozást végzünk. így a (II) képletű ciano-ketoésztert kapjuk. Ha ezt a vegyületet ortohangyasav-trietil-észterrel vagy ortohangyasav-trimetil-é8zterrel és ecetsav-anhidriddel kezeljük visszafolyató hűtő alatt való forralás közben, a (VI) képletű közti terméket kapjuk, amelyet nem izolálunk, hanem in situ 0,8-1,2 egyenértéknyi RíNHí általános képletű aminnal kezelünk szobahőmérsékleten, pl. 20-30 °C-on. igy egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
