197324. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás antibakteriális hatású kinolin-3-karbonsav származékok előállítására
4 197324 5 másik, (VII) általános képletü közti termékhez jutunk, amelyet ugyancsak nem különítünk el, hanem in situ visszafolyató hűtő alatt forralunk poláris aprotikus oldószerben - amilyen pl. a dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-acetamid, szulfolán, acetonitril és a hexametil-foszforamid (HMFA), előnyösen a dimetil-szulfoxid -, legalább 1 egyenértéknyi tercier amin jelenlétében, amilyen pl. a trietil-amin, tripropil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin, N,N-dimetil-anilin, 4-(dimetil-amino)-piridin, N,N,N1,N1-tetrametil-etilén-diamin, tributil-amin, N-metil-piperidin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én, előnyösen a trietil-amin. A (III) általános képletü ciano-kinolint ezután legalább 1 egyenértéknyi megfelelő aminnal - amelyet az előbbiekben A aminként határoztunk meg - reagáltatjuk (ez az amin helyettesíti a 7-fluoratomot a (III) általános képletü vegyületben), egy tercier amin távollétében, de előnyösen jelenlétében. Ilyen tercier amin pl. a következő: trietil-amin, tripropil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin, N,N-dimetil-anilin, 4-(dimetil-amino)-piridin, N,N,N1,N1-tetrametil-etilén-diamin, tributil-amin, N-metil-piperidin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én, előnyösen a trietil-amin. Az A amin pirrolidin gyűrűn levő aminocsoportját egy ismert amino-védőcsoporttal - amilyen a benzil-oxi-karbonil-, vagy alkoxi-karbonil- (pl. etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil- vagy előnyösen terc-butoxi-karbonil-) - csoport - védhetjük. A keletkező védett vagy nem-védett l-cikloalkil-7-amino-pirrolidino-6,8—difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar-bonitrilt in situ az (I) általános képletű végtermékké hidrolizáljuk oly módon, hogy a nitrilt a karbonsavvá alakítjuk át és eltávolítjuk a jelenlevő védőcsoportot. A hidrolízist tömény sósavval hajtjuk végre, 120- -150 °C-on. Egy másik megoldás szerint 98%-os kénsawal, majd vizes kénsavval végzett kezelést alkalmazhatunk a nitril-csoport karboxil-csoporttá való átalakítására. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga a 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-klorid, amelyet tetrafluor-benzoesavból ismert módon könnyen előállíthatunk. A tetrafluor-benzoesav viszont a te traf luor-f tálsav 145 °C-on végzett dekarboxilezésével állítható elő, a G.C. Yakobson és munkatársai által leírt módon (Zsuranal Obscsej Himii 36, 1, p. 139-142, 1966), vagy az 1985. szeptember 9-n tett, 773,490 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint. Ez utóbbi értelmében a tetrafluor-ftálsavat bázisos katalizátorral hevítjük poláris aprotikus oldószerben, 90-140 °C hőmérsékleten. Az eljárás keretében alkalmazott védett aminok ismert vegyületek, vagy ismert kiindulási anyagokból a szokásos eljárásokkal vagy ezek változataival állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a továbbiakban gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós és/vagy bázisokkal alkotott sók képzésére egyaránt képesek. Bázisos sókat a vegyületek fémekkel vagy szerves aminokkal, így alkáli- vagy alkáli föld-fémekkel vagy szerves aminokkal képeznek. Az alkalmazott fém-kationokra példa a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalclumsib. ion. Ideértjük a nehézfémekkel - amilyen pl. az ezüst, cink, kobalt és cérlúm - képezett sókat is. Az ilyen nehézfémsók'égések kezelésére alkalmasak, különösen, ha az égési sérülést szenvedett érintett test felületére közvetlenül, vagy egy fiziológiásán elfogadható vivőanyaggal - pl. egy vízben diszpergálható hidrofil vivőanyaggal - kombináltan visszük fel. A megfelelő aminra példa az N,N-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin és a dietanol-amin, az etilén-diamin, N-metil-glükamin és a prokain. A gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sók képzésére szerves és szervetlen savak egyaránt felhasználhatók. A sóképzés szempontjából megfelelő savakra példák a következők: sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, glükonsav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, méta nszulfonsav stb. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad báziB alakot megfelelő mennyiségű kívánt savval hozzuk reakcióba, a szokásos módon, a mono-, di- stb. só előállítására. A szabad bázis alak oly módon regenerálható, hogy a sót egy bázissal kezeljük. így pl. híg vizes bázis oldatokat alkalmazhatunk. Erre a célra megfelelő a híg vizes nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, ammónia vagy nátrium-hidrogén-karbonát oldat. A szabad bázis bizonyos fizikád jellemzőiben - pl. poláris oldószerekben való oldhatósága tekintetében - kissé különbözhet a megfelelő bó alakoktól, de a találmány szerinti célok szempontjából a sók egyébként egyenértékűek a megfelelő szabad bázissal. Bázis-felesleg alkalmazása olyan vegyületek esetében, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, a megfelelő bázisos sót eredményezi. A találmány szerinti vegyületek nemszolvatált és szolvatált - ideértve a hidratált - alakban egyaránt előfordulhatnak. A találmány szerinti célok szempontjából a szolvatélt alakok (ideértve a hidratált és hasonló alakokat is) általában egyenértékűek a nem-szolvatált alakokkal. A következő, nem-korlátozó jellegű példákkal a találmány szerinti vegyületek előállítására irányuló kitüntetett eljárásokat kívánjuk bemutatni. 5 io 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
