197319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 2-metil-1-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-1 propanon előállítására
2 197319 3 A találmány tárgya < Iji'irn« optikailag aktiv 2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pii— rolidino-l-propunon és gyógyásxutilug Hfogadható sói (a következőkben propanon-származék) előállítására, a vegyület központilag ható izomrelaxáns és a találmány kiterjed a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. Ő-Amino-propiofenonként mint központi izomrelaxánsként ismeretes a 2-metil-l-(4-metil-fenil)-3-piperid ino- 1-p ropanon ( tolperison, 20 390/65 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés). A tolperisont széles körben használták merev paralizis stb. kezelésére, mely betegség izomhipertóniából ered. A tolperison azonban nem mindig kielégítő hatású a hatás időtartamát tekintve sem és ezért egy új gyógyszerre volt szükség. A találmány szerint optikailag aktív 2- -metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-1-propanont állítunk elő, mégpedig oly módon, hogy dl-2-metil-l-(-4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont optikailag aktív acetil-fenil-glicinnel vagy optikailag aktiv almasavval reagáltatunk és igy kétféle diasztereomer sót kapunk, amelyeket optikai reszolválásnak vetünk alá, a leülepedett kristályos diasztereomer sót elbontjuk és az optikailag aktiv 2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont izoláljuk. A találmány szerint előállítjuk 1. Az l-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3- -pirrolidino-l-propanont és 2. a d-2-metil-l-(4-trifluoi— metil-fenil)-3- -pirrolidino-l-propanont. A találmány szerint a következőképpen állítjuk elő a vegyületet. A propanon-származék racemátját optikailag aktiv acetil-fenil-glicinnel vagy optikailag aktiv almasavval reagáltatjuk megfelelő oldószerben és igy kétféle diasztereomer sót kapunk. A kapott oldatot koncentráljuk, lehűtjük vagy az oldathoz hozzáadjuk az oldószert, amely csökkenti a só oldékonyságát és igy az enyhén oldódó diasztereomer só kristályainak leülepedését segíti elő. A kristályokat elválasztjuk a folyadéktól és az optikailag aktiv propanon-származék és az optikailag aktív acetil-fenil-glicin vagy az optikailag aktiv almasav reakciójából kapott sót vizes lúgos oldattal bontjuk el és az optikailag aktiv propanon-származékot izolálhatjuk. A találmány szerint alkalmazható oldószer minősége nem kritikus, a lényeges csak " az, hogy olyan oldószert, amelyben mind a propanol-származék racemátja, mind pedig az optikailag aktív acetil-fenil-glicin vagy optikailag aktiv almasav oldódjon és igy diasztereomer sók keletkezzenek, valamint olyan oldószert kell használni, amelyben az enyhén oldódó és a könnyen oldódó diasztereomer sók is oldódnak szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, ezután a mérsékelten oldódó diasztereomer só kristályok formájában ülepszik le hnpárlás, hűtés vagy más oldószer hozzáadásának hutására. Oldószerként előnyösen ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, alkoholokat, például metanolt, etunolt, propanolt, izopropanolt és alkil-alifás-karboxilátot, például 1-4 szénatomos alkil-acetátot, például metil-acetátot, etil-acetátot vagy butil-acetátot használunk. Különösen előnyős az etil-acetát és az izopropanol. A propanon-származék racemátja és az optikailag aktiv acetil-fenil-glicin optikailag aktív almasav egymáshoz viszonyított aránya előnyösen 0,5-1,5 ekvivalens, előnyösen 1 ekvivalens az előbbi vegyület 1 móljára vonatkoztatva. Ha D-acetil-fenil-glicint használunk, akkor a propanon-származék d-izomerjének kristályos sója enyhén oldódó diasztereomer só formájában ülepszik le, mig ha L-acetilfenil-glicint vagy D-almasavat használunk, akkor a propanon-származék 1-izomerjének kristályos sója válik ki. Bár a propanon-származék racemátjának és az optikailag aktiv acetil-fenil-glicinnek vagy optikailag aktív almasav-reakciójának reakcióhőmérséklete nem döntő, előnyös, ha szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban dolgozunk. A használt oldószer mennyisége a diasztereomer sóhoz viszonyítva szintén széles tartományon belül változhat, mégpedig 0,lxl0-szeresig, (térfogat/tőmeg), előnyös a 0,lx4-szeres arány (térfogat/tőmeg). A kristálykiválási idő 1-150 óra, előnyösen 1-60 óra, még előnyösebben 10-50 óra. A kristálykiválás hőmérséklete a használt oldószer forráspontja alatt lehet, előnyösen 0-70 °C, különösen 0-50 °C között van. Az oldékonyságot csökkentő oldószerek lehetnek tetrahidrofurán, etil-acetát, éterek, stb. A kapott optikailag aktiv diasztereomer só lebontása optikailag aktív propanon-származékká és optikailag aktív acetil-fenil-glicinné vagy optikailag aktív almasawá végrehajtható vízben, lúg jelenlétében, például ammónia, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, hig vizeB nátrium-hidroxid-oldat, stb. jelenlétében 0-50, előnyösen 0-30 °C-on. Ebben az esetben a lúg mennyisége ekvivalens lehet, vagy valamivel meghaladhatja a diasztereomer sóét. Az optikailag aktív propanon-származék izolálása az elboraló oldatból végrehajtható extrakcióval, nem hidrofil oldószer segítségével, például éterrel, etil-acetáttal, metilén-kloriddal 0-40 °C-on majd az oldószert ledesztilláljuk. Ha a só elbontását vizes lúgoldat és a fent említett szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre, akkor az optikailag aktiv propanon-származék elbontását és extrahálását egyidejűleg lehet végrehajtani. Ha a találmány szerint előállított vegyületet központi izomrelaxánsként alkalmazzuk, 5 ‘l0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
