197319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 2-metil-1-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-1 propanon előállítására
4 197319 5 akkor a hatóanyagot orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A hatásos dózis a félté-’ telektói és a beteg korától, valamint az adagolás módjától függ, rendszerint 0,1 - - 20 mg/kg/nap. 5 A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyszerkészítmények formájában adagoljuk, ezekben a készítményekben a hatóanyagokat megfelelő gyógyászatiig elfogadható hordozókkal keverjük össze. Ilyen ké- 10 szitmények lehetnek a tabletta, granulátum, finomszemcse, por, kapszula, injekció, kúp, stb. Az új vegyületek gyógyhatásút az alábbiakban Írjuk le: 15 Az 1. számú vegyületet, azaz az 1-izomert használjuk tesztvegyületként. 1. Ischémiás decerebrációs rigiditásra gyakorolt hatás patkányon Az ischémiás decerebrációs rigiditásra 20 gyakorolt hatást Fuduka és társai módszerével vizsgáltuk (H. Fuduka, T. Ito„ S. Hashimoto és Y. Kudo; Japan, J. Pharmacol, 24, 810 (1974). Az ischémiás merevséget a négy végtag, különösen az elülső merevsége jellemzi 25 és úgy tekintjük, hogy ez az oC-motoneuron hiperaktivitásból következik. Ezt a módszert kiváló kísérleti modellnek tekintjük merev paralizis esetében. A merevségmodellre gyakorolt relaxáló hatással rendelkező gyógysze- 30 rek a központilag ható izomrelaxánsok. A merevséget 200-400 g súlyú himnemü Wistar patkányokon idéztük elő Fuduka és társai módszere szerint. Egy patkányt a hátára fektetve rögzítettünk egy rögzitó állva- 35 nyon, miután egy tracheális kanült vezettünk be érzéstelenítés közben, mindkét nyaki verőeret elkötöttük és a bazilléris artériát bipoláris koagulátorral (Micro-IC, Mizuho Medical Industry Co., Ltd. gyártmánya) kauterizáltuk, hogy a vérkeringést megakadályozzuk. A merevséget az alábbiakban leirt módon regisztráltuk. Miután létrehoztuk a merevséget, a patkány elülső lábaival megfogattuk a mindkét oldaláról egy rándulásmérővel ellátott' celluloidlemez végét és megfigyeltük az ellenállás változását, amikor a celluloidlemez felhajlott az elülső lábak merevsége révén és ezt a változást feszültségként regisztráltuk egy tintával iró regisztrálón egy hídáramkőrön keresztül. A merevség gátlási X-át a következő egyenlettel számítottuk ki: merevséggátlási X -A nyomás 30 perccel az adagolás után 100----------t------------------------------ x 100 X az adagolás előtti nyomás Az eredményeket a következő 1. táblázat mu Latja. A Lesztvegyületet feloldottuk desztillált vízben és 100 mg/kg dózisban adagoltuk egy katéteren keresztül, amelyet előzőleg a gyomorba helyeztük. 2. Akut toxicités. Az 50%-os letális dózisát (LDso mg/kg) egereket használva tesztvegyületek intravénás és intragasztrikus adagolással határoztuk meg. 3. Teszteredmények Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat LDso A vegyület Gátlási Intravénás Gyomron belüli száma X adagolás adagolás 1 51.3 % 107 mg/kg 620 mg/kg A találmány szerint előállított vegyületek merevség-relaxáló hatással rendelkeznek a decerebrációs rigiditásmodellre, amely bizonyos típusú merev paralizis modelljeként ismert és ezért várhatóan kiváló hatással rendelkeznek a merev paralizis izomtenzió hiperaktivitásának kezelésére vagy az agyvéredény betegségei, az agybénulás és különböző gerinceredetű betegségek kezelésére. A találmány további részleteit a következő példák és referenciapéldák világítják meg. 1. példa d-2-Metil-l(4-trifluor-metil-fenil)-3--pirrolidino-l-propanon-hidroklorid (i) 150 ml izopropanolban feloldunk 24,7 g dl-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3- -pirrolidino-l-propanont és D-acetil-fenil-glicint ([oC] D-212,8°, c = 1,0 etanol). A sóképzés után az oldatot csökkentett nyomáson 60 ml-re koncentráljuk, majd éjjel jégszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályt szűréssel izoláljuk és a nyers kristályos anyagot 30 ml izopropanolból átkristályositva 13,4 g d-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3- -pirrolidino-l-propanon-D-acetil-fenil-glicin-sót kapjuk [oC] = 39,2° (c = 1,0 metanol). (ii) 150 ml vízben feloldunk 10,3 g (i) 60 pont szerint kapott d-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-D-acetil-fenil-glicin-sót, a kapott oldathoz 150 ml etilétert adunk. Az oldatot 4X-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük 65 4
