197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 197317 18 arányú metilén-klorid : etil-acetát elegye! használunk. 0,6 g így kapott termék, 2 ml trifluoi-ecetsav és 6 ml kloroform elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyek 5 40 ml dietil-éterbe öntjük, és 10 percig keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, háromszor 10 ml éterrel mossuk és szárít juk. 0,3 g N-p-[N-(2-fluor-metil)-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-ini])- 10 -amino]-benzoil-L-glutaminsav-trifluor-ecetsavas só-dihidrátot kapunk; op.: 126-131 °C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dc): 2,0 (m, 2H, CHz), 2,3 (t, 2H, CHïCOall, J = 6,5 Hz), 15 3,18 (t, 111, C = CII, J = 2 Hz), 4,15 (m, 311, NHCH és CII2C = CII), 4,8 (s, 2H, CII2N), 5,27 (d, 211, FCH2, J = 47 Hz), 6,84 (d, 20 211, aromás, J = 9 Hz), 7,66 (d, 1H, 8-H, J = 9 Hz), 7,75 (m, 3H, aromás és 7—H ), 8,04 (d, 1H, 5-H, J = 2 Hz), 8,21 25 (d, 1H, NH, J = 8 Hz) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke (FAB, negativ ion) m/e: 193 (p-1). Elemzés a C2$Hz3FN.i0(;-CF3C02H'2Hz0 30 képlet alapján: számított: C: 50,3%, H: 1,3%, N: 8,7%; talált: C: 50,5%, II: 4,1%, N: 9,2%. ,j\ kiindulási anyagként felhasznált kinazolinon-vegyületet a következőképpen állít- 35 juk elő: 20 g 2-nmino-5-metil-benzoésnv és 40 g fluor-acetamid elegyét 1 órán át 120 °C-on, 90 percig 140 °C-on, végül 90 percig 180 °C- on tartjuk. Az elegyek szobahőmérsékletre 40 hűtjük, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 2 g így kapott 2-(fluor-metil)-3,4-dihid- 45 ro-6-metil-kinazolin-4-on, 1,8 g N-bróm-szukcinimid, 10 mg benzoil-peroxid és 50 ml kloroform elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A kapott 6-{bróm-me- 50 til)-2-(fluor-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont további tisztítás nélkül használjuk fel. Megismételjük a fenti eljárást azzal a különbséggel, hogy a prop-2-inil-amino-vegyület. helyett N-(p-etil-amino-benzoil)-L-glulaminsav-di-Lerc-butil-észterből (N-p-amino-henzoil-L-glutaniinsav-di-terc-butil-észter és etil-jodid reakciójával kapott termeli) indulunk ki. N-p-[N-(2-/Fluor-metil/-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-nmino]-benzoil-L-glutaminsav-hemi-trifluor-acélától, kapunk; op.: 162-167 °C. fí. példa 0,38 g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on (a 3. példában leírt eljárással előállított termék), 0,7 g N-(2-fluor-4- -metil-amino-henzoi))-L-glutaminsav-dietil-észter [N-(4-amino-2-fluor-benzoil)-L-glutaininsav-dietil-észter (a 2 175 903 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyület) és mef.il-jodid reakciójával elöállitott termék; a reakciót az European Journal of Cancel- 17, 11 (1981) közleményben leírt módon végezzük], 0,3 g porított kalcium-karbonát és 2,7 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 7 órán át 100 °C-on keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 20:1 térfogatarányú metilén-klorid : etanol elegyet használunk. 0,54 g így kapott termék, 10 ml etanol, 10 ml víz és 6,2 ml 1 N vizes nátriuni-hidroxid obiak elegyét 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet körülbelül 5 ml végié rfogatra bepároljuk, szűrjük, és a szőrietek 2 N vizes sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot cenlrifugálással elkülönítjük, négyszer 30 ml vízzel mossuk és szárítjuk. 0,41 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-mekil-amino]-o-fluor-benzoil-L-glutaminsav-nionohidrákot kapunk; op.: 224-226 °C. 7. példa A 6. példában leirt eljárással állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt (Ib) általános képlet ű vegyületeket a megfelelő L-glutaminsav-dietil-észterekből kiindulva. A vegyületek szerkezetét NMR spektrum, tömegspektrum és elemi analízis alapján azonosítottuk. II. táblázat A vegyület sorszáma R2 Ar Op.°C X Megjegyzés 1. II 2-fluor-l ,4-fenilén-190-194 1 1. 2. etil-2-fluor-l,4-fenilén-214-217 0,75 2. 3. prop-2-inil-2-fluor-l,4-fenilén-228-230 1 2. 4. HOCH2CH2 2-fluor-1,4-fenilén-190-196 0 2. 5. FCH2CH2 2-fluor-l,4-fenilén-220-225 0,7 2. 10
